Cílem tohoto přehledového článku je shrnout možnosti diagnostiky a léčby nemalobuněčného karcinomu plic s méně častými mutacemi EGFR.
Východiska: Mutace genu pro receptor epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor – EGFR) hrají důležitou roli v patogenezi nemalobuněčného karcinomu plic. Protože se jedná o alterace často ovlivnitelné cílenou léčbou, představuje jejich detekce součást běžné klinické praxe. U pacientů s aktivačními mutacemi EGFR bylo dosaženo výrazného zlepšení léčebných výsledků pomocí cílené léčby tyrozinkinázovými inhibitory. Diagnostickým standardem mutací EGFR jsou v současné době metody založené na polymerázové řetězové reakci, zejména kvantitativní polymerázová řetězová reakce v reálném čase. V posledních letech roste význam sekvenování nové generace. EGFR obsahuje čtyři domény: extracelulární s vazebným místem ligandu, transmembránovou doménu, cytoplazmatickou tyrozinkinázovou katalytickou doménu a C-terminální doménu. Klíčové struktury tyrozinkinázové domény zodpovědné za aktivaci a přenos signálu jsou kódovány v rámci exonů 18–21 na 7. chromozomu. Mutace EGFR jsou vysoce heterogenní. Asi 90 % mutací EGFR tvoří delece exonu 19 a bodová mutace L858R v exonu 21. Jsou označovány za „klasické“ mutace. Přibližně 10% podíl z celkového počtu mutací připadá na méně časté alterace genu pro EGFR. Vzhledem k nízké incidenci nemalobuněčného karcinomu plic s méně častými mutacemi je stále třeba nových informací o jejich prediktivním významu. Většinu dosavadních dat o méně častých mutacích tvoří retrospektivní analýzy a hodnocení menších souborů.
Cíl: Cílem tohoto přehledového článku je shrnout možnosti diagnostiky a léčby nemalobuněčného karcinomu plic s méně častými mutacemi EGFR.
Incidence bronchogenního karcinomu v ČR je 49,2/ 100 000 žen a 82,6/ 100 000 mužů. Nemalobuněčný karcinom plic (non-small cell lung cancer – NSCLC) tvoří převážnou většinu (85 %) těchto závažných plicních malignit [1]. Nejvýznamnějším rizikovým faktorem je kouření. Endogenní rizikové faktory jsou méně časté [2]. Významný onkogenní potenciál mají specifické řídicí genové mutace (driver mutations – mutace přímo poskytující buňce selektivní růstovou výhodu), které dělí NSCLC na molekulárně definované podjednotky a svědčí o vysoké heterogenitě onemocnění. S tím souvisí dramatický rozvoj možností systémové léčby v posledním desetiletí, protože se často jedná o alterace ovlivnitelné cílenou léčbou (targetable mutations). U pacientů s aktivačními mutacemi genu pro receptor epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor – EGFR) nebo přestavbou ALK či ROS1 bylo dosaženo výrazného zlepšení léčebných výsledků [3,4]. Mezi další terapeutické cíle patří B-RAF, c-met, RET a další [5–7]. Zásadní přínos znamenalo zařazení imunoterapie do léčby NSCLC, zejména inhibitory PD-1 a PD-L1 [8].
V roce 2003 byly publikovány první práce popisující léčebný efekt inhibice EGFR tyrozinkinázovými inhibitory (TKI) [9,10]. Význam mutací EGFR jako prediktoru dobré odpovědi na léčbu TKI byl popsán Lynchem et al a Paezem et al v roce 2004 [11,12]. Studie fáze III Iressa Pan-Asia Study publikovaná v roce 2009 prokázala mimořádný klinický benefit gefitinibu (léčebná odpověď (response rate – RR) 72,1 vs. 1,1 %) u pacientů s mutací EGFR [13]. Následně studie EURTAC přinesla podobné léčebné výsledky u erlotinibu [14]. Četnost mutací EGFR u adenokarcinomů je v kavkazské populaci udávána 10–15 %, u asijských pacientů až 50 %. Častější výskyt je u žen a nekuřáků. Asi 90 % mutací EGFR tvoří delece exonu 19 (del19) a bodová mutace L858R v exonu 21. Jsou označovány jako „klasické“ mutace [15,16].
Pacienti s EGFR mutovaným NSCLC v klinickém stadiu IIIB, IV jsou standardně léčeni TKI 1. generace (gefitinib, erlotinib) či 2. generace (afatinib). Klinické studie fáze III prokázaly zlepšení doby do progrese (progression-free survival – PFS) a objektivní odpovědi na léčbu (overall response rate – ORR) [17–24]. V souhrnné analýze studií Lux-Lung 3 a Lux-Lung 6 bylo navíc prokázáno prodloužení celkového přežití (overall survival – OS) pacientů s del19 léčených afatinibem [25]. Léčba je nicméně komplikována rozvojem sekundární rezistence k léčbě TKI 1. a 2. generace, která je ve více než 50 % případů spojena s výskytem bodové mutace T790M v exonu 20. Rezistenci mutace T790M překonává TKI 3. generace osimertinib [26,27]. Přibývají informace osvětlující další mechanizmy poskytující nové léčebné cíle, zejména rezistentní mutace C797S v exonu 20, dále mutace PI3KCA, KRAS, BRAF amplifikace MET, fúze RET či FGFR [28]. Další příčinou rezistence se ukazují být epigenetické změny. Podle preklinických studií vykazovaly buněčné linie s hypermetylací promotoru EGFR nižší citlivost ke gefitinibu. Tato oblast zůstává předmětem výzkumu [29].
Mutace EGFR jsou vysoce heterogenní. Vzhledem k nízké incidenci NSCLC s méně častými mutacemi je stále třeba nových informací o jejich prediktivním významu. Klinické studie zpravidla randomizovaly či primárně hodnotily pouze pacienty s klasickými mutacemi. Většinu dosavadních dat o méně častých mutacích tedy tvoří retrospektivní analýzy a hodnocení malých souborů. Pouze čtyři velké prospektivní studie zahrnovaly i pacienty s primárně diagnostikovanými méně častými mutacemi definovanými jako všechny mutace s výjimkou del19 a L858R. V těchto studiích představovaly přibližně 10% podíl z celkového počtu mutací EGFR [17,18,23,24]. Cílem tohoto přehledového článku je shrnout možnosti diagnostiky a léčby NSCLC pacientů s méně častými mutacemi EGFR.
Receptor pro epidermální růstový faktor obsahuje čtyři domény: extracelulární s vazebným místem ligandu, transmembránovou doménu (alpha helix), cytoplazmatickou tyrozinkinázovou (TK) katalytickou doménu a C-terminální doménu zodpovědnou za další přenos signálu [30]. Kinázová aktivita je regulována konformací katalytické domény. Aktivovaná kináza je schopna transportovat fosfát z ATP na peptidový substrát C-terminálního konce a umožnit tak přenos signálu. Za vytvoření či zrušení těchto podmínek jsou zodpovědné klíčové struktury TK domény, jako je aktivační smyčka (activation loop) či C-helix. V případě aktivované kinázové domény je aktivační smyčka extendována z vazebné štěrbiny ATP (cleft) a umožní navázání peptidového substrátu, zatímco katalytické glutamátové reziduum C-helixu zformuje iontovou interakci s lyzinovými rezidui, která koordinují α a β fosfáty ATP. V inaktivní formě aktivační smyčka dramaticky mění svou konformaci, aby zabránila navázání peptidového substrátu, zatímco C-helix je odtažen glutamátovými rezidui [31]. Navázání ligandu epidermálního růstového faktoru (EGF) umožní vznik asymetrické dimerizace dvou kináz. Následná autofosforylace tyrozinových zbytků v intracelulárním konci EGFR iniciuje tvorbu proteinových komplexů zodpovědných za transdukci signálu prostřednictvím signálních drah, zejména RAS/ MAPK a PI3K/ AKT, a dalších. Výsledkem je ovlivnění exprese genů podporujících buněčnou proliferaci, přežití a migraci [32]. V případě mutované kinázy se dimerizace jako primární mechanizmus aktivace nejeví. Je upřednostněn trvale aktivní stav domény, což vede ke zvýšené aktivitě receptoru a zvýšení onkogenního rizika.
Klíčové struktury TK domény zodpovědné za aktivaci a přenos signálu jsou kódovány v rámci exonů 18–21 na 7. chromozomu. Mutace detekované v těchto exonech představují 98 % mutací v EGFR a mohou vést k aktivaci TK domény bez přítomnosti ligandu [16]. Vyskytují se ve formě: a) krátkých delecí, zejména v rámci exonu 19; b) bodových substitucí nukleotidů; c) inzercí, popř. duplikací [33]. Je možný komplexní výskyt více než jedné mutace v různých exonech [34]. V posledních letech byly rovněž popsány případy chromozomálních aberací ve smyslu duplikací či fúzních translokací, které se ukazují být využitelné jako terapeutické cíle [35,36].
Klasické mutace EGFR (del19 a L858R) snižují afinitu kinázy k ATP, čímž je zajištěna vyšší afinita k TKI [37]. TKI 1. generace, gefitinib a erlotinib, se reverzibilně vážou na vazebné místo ATP a blokují fosforylaci mutované i nemutované kinázy [38]. Vyšší afinita TKI k mutované kináze je příčinou vysoké léčebné odpovědi. TKI 2. generace afatinib se ireverzibilně váže na vazebné místo ATP receptoru EGFR, Her-2 a Her-4 [39]. Přibližně v 50 % případů dochází k rozvoji sekundární mutace T790M, která obnovuje preferenční afinitu kinázy k ATP, což je příčinou nižší účinnosti a rezistence TKI 1. generace [40]. Afatinib v preklinických modelech vykazoval jistou míru účinku i za přítomnosti T790M, bylo však zapotřebí vysokých dávek, kterých nelze s ohledem na související toxicitu v klinické praxi dosáhnout [41]. Osimertinib, ireverzibilní inhibitor EGFR, Her-2 a Her-4, strukturálně překonává rezistenci T790M a obnovuje afinitu k vazebné štěrbině ATP ve srovnání s nemutovaným EGFR [42]. Další molekuly TKI 3. generace jsou ve fázi klinického zkoušení [43]. Schéma 1 znázorňuje přehled mutací exonu 18–21 genu EGFR.
Práce byla podpořena MŠMT – NPU I – LO1413 a MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805).
Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.
doc. RNDr. Lenka Zdražilová-Dubská, Ph.D.
Regionální centrum aplikované molekulární onkologie
Masarykův onkologický ústav
Žlutý kopec 7
656 53
e-mail: dubska@mou.cz
Obdrženo: 2. 6. 2019
Přijato: 26. 8. 2019
Autoři: O. Bílek 1,2; M. Holánek 1; J. Berkovcová 3; O. Horký 3; T. Kazda 4; H. Čoupková 1; S. Špelda 1; L. Kristková 1; M. Zvaríková 1; J. Podhorec 1,2; S. Bořilová 1; L. Bohovicová 1; L. Zdražilová Dubská 1,2
Působiště autorů: Klinika komplexní onkologické péče, LF MU a Masarykův onkologický ústav, Brno 1; Regionální centrum aplikované molekulární onkologie, Masarykův onkologický ústav, Brno 2; Oddělení onkologické patologie, Masarykův onkologický ústav, Brno 3; Klinika radiační onkologie, LF MU a Masarykův onkologický ústav, Brno 4
Vyšlo v časopise: Klin Onkol 2019; 32(Supplementum 3): 6-12
Kategorie: Přehled
doi: 10.14735/amko20193S6
1. Dušek L, Mužík J, Kubásek M et al. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice. [online]. Dostupné z: http:/ / www.svod.cz.
2. Molina JR, Yang P, Cassivi SD et al. Non-small cell lung cancer: epidemiology, risk factors, treatment, and survivorship. Mayo Clin Proc 2008; 83(5): 584–594. doi: 10.4065/ 83.5.584.
3. Rosas G, Ruiz R, Araujo JM et al. ALK rearrangements: biology, detection and opportunities of therapy in non-small cell lung cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2019; 136: 48–55. doi: 10.1016/ j.critrevonc.2019.02.006.
4. Shaw AT, Riely GJ, Bang YJ et al. Crizotinib in ROS1-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): updated results, including overall survival, from PROFILE 1001. Ann Oncol 2019; 131. doi: 10.1093/ annonc/ mdz131.
5. Planchard D, Smit EF, Groen HJ et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017; 18(10): 1307–1316. doi: 10.1016/ S1470-2045(17)30679-4.
6. Wang W, Wang H, Lu P et al. Crizotinib with or without an EGFR-TKI in treating EGFR-mutant NSCLC patients with acquired MET amplification after failure of EGFR-TKI therapy: a multicenter retrospective study. J Transl Med 2019; 17(1): 52. doi: 10.1186/ s12967-019-1803-9.
7. Bronte G, Ulivi P, Verlicchi A et al. Targeting RET-rearranged non-small-cell lung cancer: future prospects. Lung Cancer (Auckl) 2019; 10: 27–36. doi: 10.2147/ LCTT.S192830.
8. Bílek O, Bohovicová L, Demlová R et al. Non-small cell lung cancer – from immunobiology to immunotherapy. Klin Onkol 2016; 29 (Suppl 4): 78–87. doi: 10.14735/ amko20164S78.
9. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial) [corrected]. J Clin Oncol 2003; 21(12): 2237–2246. doi: 10.1200/ JCO.2003.10.038.
10. Kris MG, Natale RB, Herbst RS et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 2003; 290(16): 2149–2158. doi: 10.1001/ jama.290.16.2149.
11. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004; 350(21): 2129–2139. doi: 10.1056/ NEJMoa040938.
12. Paez JG, Jänne PA, Lee JC et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004; 304(5676): 1497–1500. doi: 10.1126/ science.1099314.
13. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361(10): 947–957. doi: 10.1056/ NEJMoa0810699.
14. Rosell R, Carcereny E, Gervais R et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13(3): 239–246. doi: 10.1016/ S1470-2045(11)70393-X.
15. Fiala O, Pešek M, Fínek J et al. EGFR mutations in patients with advanced NSCLC. Klin Onkol 2012; 25(4): 267–273. doi: 10.14735/ amko2012267.
16. Mitsudomi T, Yatabe Y. Mutations of the epidermal growth factor receptor gene and related genes as determinants of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors sensitivity in lung cancer. Cancer Sci 2007; 98(12): 1817–1824. doi: 10.1111/ j.1349-7006.2007.00607.x.
17. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361(10): 947–957. doi: 10.1056/ NEJMoa0810699.
18. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010; 362(25): 2380–2388. doi: 10.1056/ NEJMoa0909530.
19. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11(2): 121–128. doi: 10.1016/ S1470-2045(09)70364-X.
20. Rosell R, Carcereny E, Gervais R et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13(3): 239–246. doi: 10.1016/ S1470-2045(11)70393-X.
21. Zhou C, Wu YL, Chen G et al. Final overall survival results from a randomised, phase III study of erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment of EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802). Ann Oncol 2015; 26(9): 1877–1883. doi: 10.1093/ annonc/ mdv276.
22. Wu YL, Zhou C, Liam CK et al. First-line erlotinib versus gemcitabine/ cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: analyses from the phase III, randomized, open-label, ENSURE study. Ann Oncol 2015; 26(9): 1883–1889. doi: 10.1093/ annonc/ mdv270.
23. Wu YL, Zhou C, Hu CP et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15(2): 213–222. doi: 10.1016/ S1470-2045(13)70604-1.
24. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 2013; 31(27): 3327–3334. doi: 10.1200/ JCO.2012.44.2806.
25. Yang JC, Wu YL, Schuler M et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; 16(2): 141–151. doi: 10.1016/ S1470-2045(14)71173-8.
26. Mok TS, Wu YL, Ahn MJ et al. Osimertinib or platinum–pemetrexed in EGFR T790M–positive lung cancer. N Engl J Med 2017; 376(7): 629–640. doi: 10.1056/ NEJMoa1612674.
27. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 378(2): 113–125. doi: 10.1056/ NEJMoa1713137.
28. Oxnard GR, Hu Y, Mileham KF et al. Assessment of resistance mechanisms and clinical implications in patients with EGFR T790M-positive lung cancer and acquired resistance to osimertinib. JAMA Oncol 2018; 4(11): 1527–1534. doi: 10.1001/ jamaoncol.2018.2969.
29. Li XY, Wu JZ, Cao HX et al. Blockade of DNA methylation enhances the therapeutic effect of gefitinib in non-small cell lung cancer cells. Oncol Rep 2013; 29(5): 1975–1982. doi: 10.3892/ or.2013.2298.
30. Wells A. EGF receptor. Int J Biochem Cell Biol 1999; 31(6): 637–643. doi: 10.1016/ S1357-2725(99)00015-1.
31. Kumar A, Petri ET, Halmos B et al. Structure and clinical relevance of the epidermal growth factor receptor in human cancer. J Clin Oncol 2008; 26(10): 1742–1751. doi: 10.1200/ JCO.2007.12.1178.
32. Scaltriti M, Baselga J. The epidermal growth factor receptor pathway: a model for targeted therapy. Clin Cancer Res 2006; 12(18): 5268–5272. doi: 10.1158/ 1078-0432.CCR-05-1554.
33. Shigematsu H, Gazdar AF. Somatic mutations of epidermal growth factor receptor signaling pathway in lung cancers. Int J Cancer 2006; 118(2): 257–262. doi: 10.1002/ ijc.21496.
34. Hata A, Yoshioka H, Fujita S et al. Complex mutations in the epidermal growth factor receptor gene in non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2010; 5(10): 1524–1528. doi: 10.1097/ JTO.0b013e3181e8b3c5.
35. Gallant JN, Sheehan JH, Shaver TM et al. EGFR kinase domain duplication (EGFR-KDD) is a novel oncogenic driver in lung cancer that is clinically responsive to afatinib. Cancer Discov 2015; 5(11): 1155–1163. doi: 10.1158/ 2159-8290.CD-15-0654.
36. Konduri K, Gallant JN, Chae YK et al. EGFR fusions as novel therapeutic targets in lung cancer. Cancer Discov 2016; 6(6): 601–611. doi: 10.1158/ 2159-8290.CD-16-0075.
37. Eck MJ, Yun CH. Structural and mechanistic underpinnings of the differential drug sensitivity of EGFR mutations in non-small cell lung cancer. Biochim Biophys Acta 2010; 1804(3): 559–566. doi: 10.1016/ j.bbapap.2009.12.010.
38. Riely GJ, Politi KA, Miller VA et al. Update on epidermal growth factor receptor mutations in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2006; 12(24): 7232–7241. doi: 10.1158/ 1078-0432.CCR-06-0658.
39. Li D, Ambrogio L, Shimamura T et al. BIBW2992, an irreversible EGFR/ HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models. Oncogene 2008; 27(34): 4702–4711. doi: 10.1038/ onc.2008.109.
40. Yu HA, Arcila ME, Hellmann MD et al. Poor response to erlotinib in patients with tumors containing baseline EGFR T790M mutations found by routine clinical molecular testing. Ann Oncol 2014; 25(2): 423–428. doi: 10.1093/ annonc/ mdt573.
41. Miller VA, Hirsh V, Cadranel J et al. Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/ 3 randomised trial. Lancet Oncol 2012; 13(5): 528–538. doi: 10.1016/ S1470-2045(12)70087-6.
42. Jänne PA, Yang JC, Kim DW et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 372(18): 1689–1699. doi: 10.1056/ NEJMoa1411817.
43. Romero D. Poziotinib for uncommon ERBB mutations. Nat Rev Clin Oncol 2018; 15(7): 404. doi: 10.1038/ s41571-018-0038-7.
44. Sheikine Y, Rangachari D, McDonald DC et al. EGFR testing in advanced non-small-cell lung cancer, a mini-review. Clin Lung Cancer 2016; 17(6): 483–492. doi: 10.1016/ j.cllc.2016.05.016.
45. Warth A, Penzel R, Brandt R et al. Optimized algorithm for Sanger sequencing-based EGFR mutation analyses in NSCLC biopsies. Virchows Arch 2012; 460(4): 407–414. doi: 10.1007/ s00428-012-1219-x.
46. Ragazzi M, Tamagnini I, Bisagni A et al. Diamond: immunohistochemistry versus sequencing in EGFR analysis of lung adenocarcinomas. J Clin Pathol 2016; 69(5): 440–447. doi: 10.1136/ jclinpath-2015-203348.
47. Sorber L, Zwaenepoel K, Deschoolmeester V et al. Circulating cell-free nucleic acids and platelets as a liquid biopsy in the provision of personalized therapy for lung cancer patients. Lung Cancer 2017; 107: 100–107. doi: 10.1016/ j.lungcan.2016.04.026.
48. Zhu G, Ye X, Dong Z et al. Highly sensitive droplet digital PCR method for detection of EGFR-activating mutations in plasma cell-free DNA from patients with advanced non-small cell lung cancer. J Mol Diagn 2015; 17(3): 265–272. doi: 10.1016/ j.jmoldx.2015.01.004.
49. Luthra R, Chen H, Roy-Chowdhuri S et al. Next-generation sequencing in clinical molecular diagnostics of cancer: advantages and challenges. Cancers (Basel) 2015; 7(4): 2023–2036. doi: 10.3390/ cancers7040874.
50. Lanman RB, Mortimer SA, Zill OA et al. Analytical and clinical validation of a digital sequencing panel for quantitative, highly accurate evaluation of cell-free circulating tumor DNA. PLoS One 2015; 10(10): e0140712. doi: 10.1371/ journal.pone.0140712.
51. O’Kane GM, Bradbury PA, Feld R et al. Uncommon EGFR mutations in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2017; 109: 137–144. doi: 10.1016/ j.lungcan.2017.04.016.
52. Beau-Faller M, Prim N, Ruppert AM et al. Rare EGFR exon 18 and exon 20 mutations in non-small-cell lung cancer on 10 117 patients: a multicentre observational study by the French ERMETIC-IFCT network. Ann Oncol 2014; 25(1): 126–131. doi: 10.1093/ annonc/ mdt418.
53. Yasuda H, Park E, Yun CH et al. Structural, biochemical, and clinical characterization of epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer. Sci Transl Med 2013; 5(216): 216ra177. doi: 10.1126/ scitranslmed.3007205.
54. Chen D, Song Z, Cheng G. Clinical efficacy of first-generation EGFR-TKIs in patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR exon 20 mutations. Onco Targets Ther 2016; 9: 4181–4186. doi: 10.2147/ OTT.S108242.
55. Yang JC, Sequist LV, Geater SL et al. Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6. Lancet Oncol 2015; 16(7): 830–838. doi: 10.1016/ S1470-2045(15)00026-1.
56. Naidoo J, Sima CS, Rodriguez K et al. Epidermal growth factor receptor exon 20 insertions in advanced lung adenocarcinomas: clinical outcomes and response to erlotinib. Cancer 2015; 121(18): 3212–3220. doi: 10.1002/ cncr.29493.
57. Klughammer B, Brugger W, Cappuzzo F et al. Examining treatment outcomes with erlotinib in patients with advanced non-small cell lung cancer whose tumors harbor uncommon EGFR mutations. J Thorac Oncol 2016; 11(4): 545–555. doi: 10.1016/ j.jtho.2015.12.107.
58. van Veggel B, van der Wekken A, Hashemi S et al. Osimertinib treatment for patients with EGFR exon 20 insertion positive non-small cell lung cancer. Ann Oncol 2018; 29 (Suppl 8): 493–547. doi: 10.1093/ annonc/ mdy292.
59. Piotrowska Z, Costa DB, Oxnard GR et al. Activity of the Hsp90 inhibitor luminespib among non-small-cell lung cancers harboring EGFR exon 20 insertions. Ann Oncol 2018; 29(10): 2092–2097. doi: 10.1093/ annonc/ mdy336.
60. Chen D, Song Z, Cheng G. Clinical efficacy of first-generation EGFR-TKIs in patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR exon 20 mutations. Onco Targets Ther 2016; 9: 4181–4186. doi: 10.2147/ OTT.S108242.
61. Chang MH, Ahn HK, Lee J et al. Clinical impact of amphiregulin expression in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) wild-type nonsmall cell lung cancer treated with EGFR-tyrosine kinase inhibitors. Cancer 2011; 117(1): 143–151. doi: 10.1002/ cncr.25560.
62. Ahn MJ, Cho JH, Sun JM et al. An open-label, multicenter, phase II single arm trial of osimertinib in non-small cell lung cancer patients with uncommon EGFR mutation (KCSG-LU15-09). J Clin Oncol 2018; 36 (Suppl 15): 9050–9050. doi: 10.1200/ JCO.2018.36.15_suppl.9050.
63. Chou TY, Chiu CH, Li LH et al. Mutation in the tyrosine kinase domain of epidermal growth factor receptor is a predictive and prognostic factor for gefitinib treatment in patients with non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2005; 11(10): 3750–3757. doi: 10.1158/ 1078-0432.CCR-04-1981.
64. Wu JY, Yu CJ, Chang YC et al. Effectiveness of tyrosine kinase inhibitors on “uncommon” epidermal growth factor receptor mutations of unknown clinical significance in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2011; 17(11): 3812–3821. doi: 10.1158/ 1078-0432.CCR-10-3408.
65. Čoupková H, Vyzula R. Afatinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer with rare EGFR (in exon 18-T179X) mutation – a case report. Klin Onkol 2018; 31(5): 380–383. doi: 10.14735/ amko2018380.
66. Chiu CH, Yang CT, Shih JY et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor treatment response in advanced lung adenocarcinomas with G719X/ L861Q/ S768I mutations. J Thorac Oncol 2015; 10(5): 793–799. doi: 10.1097/ JTO.0000000000000504.
67. Wu JY, Shih JY. Effectiveness of tyrosine kinase inhibitors on uncommon E709X epidermal growth factor receptor mutations in non-small-cell lung cancer. Onco Targets Ther 2016; 9: 6137–6145. doi: 10.2147/ OTT.S118071.
68. Heigener DF, Schumann C, Sebastian M et al. Afatinib in non-small cell lung cancer harboring uncommon EGFR mutations pretreated with reversible EGFR inhibitors. Oncologist 2015; 20(10): 1167–1174. doi: 10.1634/ theoncologist.2015-0073.
69. Kobayashi S, Canepa HM, Bailey AS et al. Compound EGFR mutations and response to EGFR tyrosine kinase inhibitors. J Thorac Oncol 2013; 8(1): 45–51. doi: 10.1097/ JTO.0b013e3182781e35.
70. Peng L, Song ZG, Jiao SC. Efficacy analysis of tyrosine kinase inhibitors on rare non-small cell lung cancer patients harboring complex EGFR mutations. Sci Rep 2014; 4: 6104. doi: 10.1038/ srep06104.
71. Baek JH, Sun JM, Min YJ et al. Efficacy of EGFR tyrosine kinase inhibitors in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer except both exon 19 deletion and exon 21 L858R: a retrospective analysis in Korea. Lung Cancer 2015; 87(2): 148–154. doi: 10.1016/ j.lungcan.2014.11.013.
72. Čapková L, Kalinová M, Tichá I et al. Detekce EGFR mutací v cirkulující nádorové DNA (ctDNA) v plazmě – mezilaboratorní porovnání referenčních laboratoří v České republice. Klin Onkol 2018; 31(5): 353–360. doi: 10.14735/ amko2018392353.
73. Svatoň M, Pešek M, Baxa J et al. Pacientka se třemi EGFR mutacemi – postupný rozvoj rezistence na předchozí cílenou léčbu. Klin Onkol 2018; 31(1): 53–58. doi: 10.14735/ amko201853.
