I když existuje několik teorií patogeneze depresivních poruch, v podstatě většina antidepresiv užívaných v současné praxi má monoaminergní mechanismus účinku. Mezi ně patří serotoninové multimodální antidepresivum trazodon. Ve své přednášce nazvané Od monoaminergních mechanismů účinku antidepresiv k maximálnímu terapeutickému efektu o něm v rámci konference Léčba v psychiatrii III hovořil doc. PharmDr. Jan Juřica, Ph.D., z Farmakologického ústavu Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Masarykova onkologického ústavu v Brně.
Docent Juřica na úvod přiblížil patogenezi depresivních poruch a mechanismus účinku nejčastěji užívaných antidepresiv, konkrétně pak trazodonu, který patří mezi zástupce SARI (serotonin antagonists and reuptake inhibitors). Monoaminergní antidepresiva zvyšují koncentraci monoaminů několika způsoby – zvýšením koncentrace neurotransmiterů v synaptických štěrbinách blokádou jejich zpětného vychytávání, inhibicí metabolické degradace nebo zvýšeným uvolňováním z presynaptických částí neuronů. Dále mají přímý vliv na subtypy receptorů v centrálním nervovém systému, působí jako agonisté receptorů 5-HT1A a melatonergních receptorů MT-1 a MT-2 a jako antagonisté receptorů α2, α1, 5-HT2A a 5-HT2C. Kromě toho mohou monoaminergní antidepresiva (ale i nefarmakologická léčba) ovlivnit expresi růstových faktorů a neurotrofinů, jako je např. BDNF (brain-derived neurotrophic factor), a to stimulací receptorů 5-HT1A nebo blokádou receptorů 5-HT2Aa 5-HT2C.
Některá monoaminergní antidepresiva jsou spojena s vedlejšími nežádoucími účinky, které jsou dány mírou jejich selektivity. Při neselektivním serotonergním působení dochází ke zvýšení nabídky serotoninu, což způsobuje zejména zpočátku léčby agitovanost a někdy také úzkost, později vystupuje do popředí sexuální dysfunkce, emoční oploštělost nebo riziko serotoninového syndromu. Neselektivní noradrenergní působení může zvýšit účinek antidepresiv, ale je spojeno s kardiovaskulárním rizikem a psychomotorickým neklidem.
Antagonismus na cholinergních receptorech je vysloveně nežádoucí, protože s sebou přináší vedlejší účinky v podobě centrálního a periferního cholinergního syndromu. Histaminergní H1 antagonismus vede ke zklidnění a útlumu pacienta, ale také k přírůstku hmotnosti. Neselektivní dopaminergní působení může silně přispět k antidepresivnímu účinku, ale zároveň vést k riziku aktivace nebo zhoršení již existujících psychotických příznaků.
Trazodon je podle starší nomenklatury klasifikován jako antidepresivum skupiny SARI, podle novější nomenklatury NbN (neuroscience-based nomenclature) jako serotoninové multimodální antidepresivum − působí totiž jako agonista a parciální agonista na receptorech, ale také jako antagonista na receptorech a inhibitor zpětného vychytávání.
Trazodon vykazuje největší afinitu k receptorům 5-HT2A, která je následována afinitou k blokádě receptorů α1 a H1 a (parciálně) agonistickým účinkem na receptory 5-HT1A. Blokáda receptorů α2, 5-HT2C a serotoninového transportéru se dostavuje až při vyšších dávkách. Při běžném terapeutickém dávkování by se neměla dostavit blokáda dopaminových receptorů D2. Afinita k dalším receptorům je velmi nízká a dostavuje se pouze při velmi vysokých dávkách.
Trazodon je tedy v terapeutické dávce velmi silný antagonista receptorů 5-HT2A, které blokuje už při nízkých dávkách. Současně blokuje reuptake serotoninu, díky čemuž se serotonin může vázat na receptory 5-HT1A, a je tak nepřímým agonistou těchto receptorů. Diskutuje se však také o tom, že může vykazovat určitou přímou agonistickou aktivitu na receptorech 5-HT1A. Zvýšení serotonergní transmise vede k antidepresivnímu účinku a díky současné blokádě receptorů 5-HT2A nedochází k vedlejším účinkům v podobě sexuálních dysfunkcí či anxiety.
Dále bylo zjištěno, že trazodon nesnižuje, možná dokonce i mírně zvyšuje noradrenergní transmisi. Antagonismus na 5-HT2C receptorech disinhibuje uvolňování noradrenalinu a dopaminu v locus coeruleus, trazodon má tímto v podstatě nepřímé dopaminergní a noradrenergní účinky. Obdobné účinky má i na receptory α2 v rámci noradrenergní transmise.
Pro dosažení antidepresivního účinku trazodonu je nutné dosáhnout koncentrace v plazmě alespoň 700 ng/ml, musí se tedy dávkovat dostatečně vysoko. V denní dávce přibližně 75 mg lék vykazuje hypnotický účinek blokováním receptorů 5-HT2A a α1, v denní dávce přibližně 150 mg vykazuje anxiolytické účinky současným blokováním receptorů H1 a α2 a stimulací receptorů 5-HT1A. Antidepresivního účinku je dosaženo při denní dávce přibližně 300 mg, kdy navíc dochází k inhibici zpětného vychytávání serotoninu a blokádě receptorů 5-HT2C, jež se podle některých publikovaných studií ukazuje jako důležitý mechanismus antidepresivního působení – a to nejen trazodonu, ale i léčiv, jež se využívají v augmentaci při nonresponzi. Nežádoucí účinky se objevují při denní dávce přesahující 600 mg.
Trazodon je antagonista receptorů 5-HT2A, 5-HT2C, α2, α1 a H1, agonista 5-HT1A a inhibitor zpětného vychytávání serotoninu. Díky antagonismu na receptorech 5-HT2A a H1 má dobrý vliv na spánkovou architekturu. Pro inhibici reuptake serotoninu a antagonismu na receptorech 5-HT2C a plný antidepresivní efekt je třeba vyšších dávek. Na rozdíl od SSRI zvyšuje noradrenergní transmisi, méně zvyšuje i dopaminergní transmisi (nebo ji alespoň nesnižuje). Díky blokádě receptorů 5-HT2A a 5-HT2C má lepší tolerabilitu.
(holi)
