Diabetická retinopatie (DR) je vážnou komplikací diabetu mellitu (DM) a jejími prvními klinickými známkami bývají mikrovaskulární abnormality. Zúžení retinálních cév snižuje krevní perfuzi a podporuje další biochemické a metabolické změny včetně ischémie sítnice. Tento poznatek vedl po několik desetiletí k názoru, že základním faktorem DR je právě poškození cév.
Pomocí optické koherenční tomografie (OCT) však bylo zjištěno, že dříve než změny vaskulární se objevují změny v inervaci sítnice. Zvýšená apoptóza neuronů vede ke ztenčení vrstvy retinálních gangliových buněk a vrstvy nervových vláken sítnice (RNFL). V časných fázích DM dochází také k hyperplazii a dysfunkci gliových buněk, která je provázena vyšší permeabilitou kapilár a produkcí prozánětlivých cytokinů. V současném pojetí medicíny je tedy DR chápána spíše jako neurovaskulární komplikace.
Podobně jako DR je i glaukom jednou z hlavních příčinou nevratné ztráty periferního a centrálního zorného pole. Tato komplexní, multifaktoriální degenerativní neuropatie měla doposud jediný ovlivnitelný rizikový faktor – zvýšený nitrooční tlak (NOT). I přes snahu o jeho důslednou kontrolu pomocí farmakoterapie se však u mnoha pacientů nedaří progresi onemocnění zastavit.
Léčba zaměřená na zpomalení neurodegenerace by se tak mohla stát účinným způsobem jak odsunout počátek poruch vizu a potenciálně zabránit jeho úplné ztrátě jak u DR, tak u glaukomu. Jednu z perspektivních látek v této oblasti představuje citikolin.
Citikolin je generický název pro cytidin-5'-difosfocholin neboli CDP-cholin. Tato endogenní molekula se podílí na syntéze sfingomyelinu a fosfatidylcholinu, součástí myelinových pochev neuronů, které jsou důležité pro membránovou integritu sítnicových gangliových buněk.
Všechny fosfolipidy, jejichž metabolismu se citikolin účastní, přispívají ke správné organizaci buněk, jsou důležité pro zachování homeostázy, tvorbu energie v mitochondriích a podílí se na vedení nervových impulzů. Vyznačují se vysokou rychlostí obměny, a proto je jejich kontinuální syntéza pro optimální funkci neuronů klíčová.
Efekt citikolinu na zmírnění neurodegenerace je v případě glaukomu studován již řadu let, a to se slibnými výsledky. V počátečních výzkumech byl citikolin podáván intramuskulárními injekcemi, nyní je k dispozici také pro topickou léčbu ve formě očních kapek.
V roce 2019 poskytli Carnevale et al. ve své studii odpověď na otázku, zda je možné, aby se citikolin dostal in vivo do sklivce oka při topickém podání. S ohledem na skutečnost, že sodná sůl citikolinu má poměrně vysokou molekulovou hmotnost, což by mohlo ztěžovat její průnik přes rohovkový epitel, byl do roztoku přidán jako urychlovač penetrace benzalkoniumchlorid (BAC). Ke zvýšení viskozity a prodloužení doby kontaktu roztoku s povrchem oka byla použitá kyselina hyaluronová (HA).
Ve zkoumané skupině 21 pacientů s diagnózou epiretinální membrány a čekajících na operaci (pars plana vitrektomie) byla během 14 dní před chirurgickým zákrokem aplikována 3× denně 1 kapka očních kapek s obsahem 2 % citikolinu (produkt OMK1; dále s obsahem 0,2 % HA a 0,01 % BAC). Srovnávací skupinu tvořilo 5 pacientů, kteří používali placebo verzi roztoku OMK1 bez obsahu citikolinu. Poslední aplikace kapek u obou skupin proběhla 2 hodiny před vlastní operací, během níž byly pacientům odebrány vzorky sklivce. Ty byly následně analyzovány pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie, která prokázala, že se ve sklivci pacientů experimentální skupiny nachází přibližně 10násobně vyšší koncentrace citikolinu. Zatímco po podání citikolinu byla ve sklivci naměřena průměrná koncentrace 406,72 μg/ml, u placeba to bylo 45,66 μg/ml. Také koncentrace metabolitů citikolinu byly u experimentální skupiny výrazně zvýšené.
Rossetti et al. provedli studii, která byla zaměřena na efekt očních kapek s citikolinem u nemocných s progresivním glaukomem. Do randomizované placebem kontrolované klinické studie trvající 3 roky bylo zařazeno 80 pacientů s glaukomem, kteří vykazovali pokles ve svém zorném poli o alespoň −0,5 dB/rok během uplynulých 2 let a jejichž hodnota NOT během této doby byla ≤ 18 mmHg. Účastníci si vedle standardních antiglaukomatik aplikovali 3× denně 1 kapku citikolinového roztoku (přípravek OMK1) nebo jeho placebo verzi. Každé 3 měsíce u nich bylo měřeno zorné pole a pomocí speciálního očního vyšetření – OCT – byla hodnocena tloušťka RNFL.
Výsledky u pacientů léčených očními kapkami s citikolinem ukázaly lepší zachování RNFL (p = 0,02) a pomalejší redukci zorného pole oproti placebu. V průměru ztratili nemocní užívající oční kapky během 3 let 1,86 μm RNFL oproti 2,99 μm u skupiny s placebem (p = 0,02). Jak ovšem autoři ve své publikaci z roku 2020 uvádějí, vzhledem k nízkému počtu zařazených účastníků a vysoké variabilitě progrese jejich onemocnění závěry studie nejsou zcela jednoznačné a efekt citikolinu je třeba prokázat studií s robustnějším designem.
V roce 2020 Parravano et al. zveřejnili výsledky klinické studie, která hodnotila funkci, strukturu a vaskulární stav sítnice u 20 nemocných s DM 1. typu a mírnými příznaky diabetické retinopatie. Pacienti z experimentální skupiny aplikovali oční kapky obsahující citikolin a vitamin B12 (přípravek OMK2: 2 % citikolinu, 0,2 % HA, 0,05 % kyanokobalaminu), kontrolní skupina užívala placebo ve formě očních kapek s 0,3 % hypromelózy. Účastníci byli sledováni po dobu 3 let aktivní terapie.
Výsledky studie naznačily, že kombinace citikolinu a vitaminu B12 v očních kapkách může mít pozitivní účinky u nemocných s neproliferativní diabetickou retinopatií. U pacientů v experimentální skupině se stav sítnice nezměnil, zatímco ve skupině s placebem došlo ke zhoršení makulární funkce, struktury sítnice i jejího cévního zásobení.
Citikolin má neuroprotektivní a neuroregenerační účinky a u vitaminu B12 se předpokládá redukce neurodegenerace snížením oxidačního stresu. Kombinovaný efekt obou složek je schopen poskytnout ochranu a zlepšení funkce pregangliových struktur, jako jsou fotoreceptory a bipolární buňky.
Oční kapky OMK2 (volně prodejný zdravotnický prostředek) jsou díky obsahu citikolinu a vitaminu B12 vhodné pro osoby s časným stadiem diabetické retinopatie. Složení obohacené o kyselinu hyaluronovou také napomáhá regeneraci spojivkového a rohovkového epitelu, a to jak v případě drobných poškození rohovky, tak po operacích nebo laserových zákrocích. Hyaluronát sodný zajišťuje hydrataci a lubrikaci povrchu oka.
(zemt)
Zdroje:
1. Rossetti L., Iester M., Tranchina L. et al. Can treatment with citicoline eyedrops reduce progression in glaucoma? The results of a randomized placebo-controlled clinical trial. J Glaucoma 2020; 29 (7): 513−520, doi: 10.1097/IJG.0000000000001565.
2. Carnevale C., Manni G., Roberti G. et al. Human vitreous concentrations of citicoline following topical application of citicoline 2% ophthalmic solution. PLoS One 2019; 14 (11): e0224982, doi: 10.1371/journal.pone.0224982.
3. Parisi V., Ziccardi L., Barbano L. et al. Citicoline and vitamin B12 eye drops in type 1 diabetes: results of a 36-month pilot study evaluating macular electrophysiological changes. Adv Ther 2021; 38: 3924–3936, doi: 10.1007/s12325-021-01771-1.
4. Parravano M., Scarinci F., Parisi V. et al. Citicoline and vitamin B12 eye drops in type 1 diabetes: results of a 3-year pilot study evaluating morpho-functional retinal changes. Adv Ther 2020; 37 (4): 1646–1663, doi: 10.1007/s12325-020-01284-3.
