Monoklonální protilátka proti receptoru pro IL-17 brodalumab zasahuje do „bludného kruhu“ patologické IL-17 signalizace. Léčivo má za sebou úspěšné ověření bezpečnosti a účinnosti v klinickém hodnocení fáze I a II a rozsáhlé hodnocení v rámci fáze III s názvem AMAGINE. Série studií AMAGINE se zúčastnilo celkem více než 4 tisíce nemocných s psoriázou. K registraci brodalumabu došlo v červenci roku 2017.
Signální kaskáda interleukinů IL-23/IL-17 je v patogenezi chronického zánětu kůže, typického pro psoriázu, klíčová. IL-23 vyvolává expanzi TH17 lymfocytů, které produkují IL-17. Vazbou na receptor (IL-17R) zprostředkovává IL-17 prozánětlivou odpověď různých typů buněk, včetně keratinocytů v epidermis. Popisováno je zrychlení jejich buněčného cyklu a poškození, které vede k další produkci prozánětlivých cytokinů a chemokinů, přilákání dendritických buněk a dalších imunitních buněk, jež produkují mimo jiných také interleukiny IL-23 a IL-17.
Cílem klinického hodnocení bylo ověřit účinnost a bezpečnost brodalumabu u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou plakovou psoriázou. Studie, která probíhala v USA, Kanadě a několika evropských státech, byla dvojitě zaslepená a kontrolovaná placebem. Zúčastnili se jí nemocní s ≥ 10% postižením plochy těla, PASI ≥ 12 a sPGA ≥ 3 (PASI – Psoriasis Area and Severity Index; sPGA – Static Physician’s Global Assessment).
Na počátku studie byli nemocní randomizováni do 3 ramen:
Po 12 týdnech byla vyhodnocena účinnost léčby pomocí PASI a sPGA a zahájena druhá část studie. U nemocných léčených brodalumabem, u nichž byl zaznamenán léčebný úspěch (sPGA 0 či 1), byla provedena rerandomizace k následnému podávání buď placeba, nebo předchozí dávky brodalumabu. V případě znovuvzplanutí nemoci (sPGA ≥ 3) nebo nedostatečného účinku (sPGA 2 po dobu minimálně 4 týdnů) byli nemocní rerandomizovaní k podávání placeba převedeni zpět na brodalumab. Pacienti z původního placebo ramena a také ti, kteří v úvodní části dosáhli léčbou brodalumabem sPGA ≥ 2, dostali ve druhé části studie 210 mg brodalumabu.
Ve 12. týdnu dosáhlo 75% zlepšení indexu PASI (PASI 75) 83 % nemocných léčených brodalumabem v dávce 210 mg. Nižší dávka vedla k PASI 75 u 60 % nemocných a placebo u 3 % nemocných. PASI 100 dosáhlo 42 %, resp. 23 % a 1 % pacientů v uvedených ramenech a sPGA 0 nebo 1 potom 76 %, resp. 54 % a 1 % nemocných. Medián času do PASI 75 a definovaného sPGA činil 4 týdny u vyšší a 6 týdnů u nižší dávky brodalumabu.
V 52. týdnu dosáhlo hodnoty sPGA 0 či 1 83 % nemocných, kteří v obou částech studie užívali 210 mg brodalumabu, a 70 % pacientů, kteří užívali v obou částech 140 mg brodalumabu. Podíl pacientů, kteří dosáhli PASI 100, se v průběhu 52 týdnů udržel u těch, kteří užívali po celou dobu studie stále stejnou dávku brodalumabu.
Nemocní, kteří byli rerandomizováni k podávání placeba ve druhé části studie a u nichž došlo k návratu onemocnění (sPGA ≥ 3), byli znovu léčeni svojí původní dávkou brodalumabu. 97 % nemocných s dávkou 210 mg a 84 % s dávkou 140 mg opět dosáhlo léčebné odpovědi sPGA 0 či 1, a to po 4 týdnech (medián).
Psoriatici mají 2× vyšší riziko vzniku deprese než běžná populace. Na vině jsou působení prozánětlivých cytokinů v CNS i nepohoda, stres a sociální obtíže, které vytvářejí symptomy psoriázy. Depresivní ladění může ovlivnit úspěšnost léčby snížením adherence, avšak léčba může mít naopak pozitivní vliv na psychický stav nemocného.
Proto účastníci studie na jejím počátku a ve 12. týdnu vyplňovali dotazník HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale). Pacienti užívající brodalumab, kteří měli na počátku výsledky HADS odpovídající středně těžké nebo těžké depresi či anxietě, se v průběhu léčby častěji zlepšili oproti pacientům v placebo rameni. Do hodnot HADS, které odpovídají normálu, se dostalo 43 % nemocných v rameni s brodalumabem v dávce 210 mg oproti < 10 % v placebovém rameni.
Alespoň 1 nežádoucí příhodu v průběhu první části studie hlásilo srovnatelné množství účastníků ve všech 3 ramenech: 59 % (210 mg), 58 % (140 mg) a 51 % (placebo). Mezi nejčastější nežádoucí příhody patřily záněty horních a dolních cest dýchacích, bolesti hlavy a kloubů. Incidence neutropenie a závažných infekcí byla velmi nízká a srovnatelná ve všech 3 ramenech. U 4 pacientů se v 1. části studie objevila reakce v místě vpichu.
IL-17 hraje fyziologicky důležitou roli v obraně proti mykotickým infekcím. Míra výskytu kandidóz ve studii byla spočtena na 3,5 případu na 100 pacientoroků. Všechny případy představovaly mírné a středně závažné infekce a byly zvladatelné běžnými antimykotiky. Žádný pacient kvůli nim nemusel přerušit léčbu.
Brodalumab umožňuje dosáhnout klinicky významného zlepšení kožních projevů středně těžké a těžké psoriázy. První pokroky se objevují již po 2 týdnech od zahájení léčby a léčebná odpověď zůstává zachována i po 52 týdnech. Terapie je spojena s přijatelným bezpečnostním profilem léčiva.
(jam)
Zdroje:
1. Papp K. A., Reich K., Paul C. et al. A prospective phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study of brodalumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis. Br J Dermatol 2016; 175 (2): 273‒286, doi: 10.1111/bjd.14493.
2. SPC Kyntheum. Dostupné na: www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003959/WC500232913.pdf
3. How are psoriasis and depression linked? WebMD, 2017. Dostupné na: www.webmd.com/skin-problems-and-treatments/psoriasis/psoriasis-depression-link
