Pochopení závislosti mezi efektivní onkologickou léčbou a výskytem nežádoucích účinků umožňuje správně nastavit dávkování a dosáhnout lepších výsledků terapie. O tom, kdy a proč individualizovat dávkovací režim sunitinibu podle toxicity, se hovořilo během diskuse u kulatého stolu, která proběhla v rámci kolokvia PragueONCO. Toto setkání podpořila společnost Pfizer.
Pochopení závislosti mezi efektivní onkologickou léčbou a výskytem nežádoucích účinků umožňuje správně nastavit dávkování a dosáhnout lepších výsledků terapie. O tom, kdy a proč individualizovat dávkovací režim sunitinibu podle toxicity, se hovořilo během diskuse u kulatého stolu, která proběhla v rámci kolokvia PragueONCO. Toto setkání podpořila společnost Pfizer.
Léčebný algoritmus u metastazujícího karcinomu ledviny patří mezi nejsložitější onkologická terapeutická schémata. O co menší roli tu hraje chemoterapie, o to širší je spektrum cílené léčby, jež se navíc rychle rozšiřuje. Klíčovou strukturou, kterou různými způsoby ovlivňuje většina schválených látek, je vaskulární endoteliální růstový faktoru (VEGF) – to platí i pro tyrosinkinázový inhibitor sunitinib. Ten se v léčbě renálního karcinomu používá už deset let, představuje tedy v této indikaci zavedenou molekulu.
V registrační studii (Motzer, 2007) sunitinib v porovnání s interferonem více než zdvojnásobil přežití bez progrese onemocnění (jedenáct proti pěti měsícům). Rovněž potvrdil svůj efekt na prodloužení celkového přežití (26,4 měsíce u sunitinibu versus 21,8 měsíce v rameni s interferonem). Je registrován pro první a druhou linii léčby pacientů s metastazujícím renálním karcinomem s dobrou nebo střední prognózou.
Tak jako jinde v onkologii se zde při léčbě metastatického onemocnění nehraje o vyléčení, ale o prodloužení života – ovšem ne za každou cenu. Otázka, jak vyvažovat efekt léčby sunitinibu na straně jedné a toxicitu na straně druhé, byla předmětem diskuse, která se konala během kongresu PragueONCO. V centru zájmu tu byl alternativní režim dávkování, který u některých nemocných pomůže zachovat expozici léku při nižším výskytu nežádoucích účinků. „V paliativní indikaci vždy musí stát v popředí uchování kvality života,“ zdůraznila základní východisko předsedkyně České onkologické společnosti ČLS JEP doc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA.
Nežádoucí účinky sunitinibu jsou dobře popsány, nejčastěji se vyskytuje průjem, únava a nauzea, přibližně u 30 procent pacientů dochází k rozvoji syndromu palmo‑plantární erytrodysestezie (hand‑foot syndrom).
Často se stává, že jak za léčebným, tak za nežádoucím efektem stojí ovlivnění stejného cíle. Například hypertenze u sunitinibu je velmi silným biomarkerem spojeným s pozitivními výsledky léčby. Pravděpodobně jsou zde zapojeny dráhy důležité pro angiogenezi, hlavně signální dráha receptoru VEGF. Pozitivní prognostický význam má i sunitinibem indukovaná hypotyreóza.
Standardní dávkování sunitinibu je 50 mg denně po 4 týdny, poté následuje dvoutýdenní pauza (režim 4 + 2). Tato pauza byla zařazena kvůli vysoké toxicitě kontinuálně podávané dávky 50 mg. U nemocných, u nichž není možné standardní dávkové schéma dodržet z důvodu netolerovaných nežádoucích účinků, je možné přistoupit k alternativnímu dávkování (2 + 1), kdy se podává 50 mg sunitinibu po dobu dvou týdnů a následuje týdenní pauza. To se může týkat poměrně velké části pacientů.
Jak připomněl doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D., přednosta Onkologické kliniky 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice, v registrační studii 19 procent nemocných ukončilo léčbu sunitinibem kvůli toxicitě. Podle českého klinického registru RENIS je toxicita důvodem přerušení terapie sunitinibem u 12,5 procenta nemocných.
„Pokud pacient léčbu netoleruje, máme dvě možnosti. Buďto podat lék v nižší dávce, anebo v modifikovaném dávkování,“ řekl doc. Büchler. Ukazuje se však, že tyto dvě možnosti nejsou co do výsledku léčby stejné. Studie publikovaná v roce 2012 v Journal of Clinical Oncology, která porovnávala dávku 37,5 mg sunitinibu denně podávanou kontinuálně, neprokázala, že by tato redukovaná dávka byla z hlediska účinnosti srovnatelná. Naproti tomu pro dávku 50 mg v režimu 2 + 1 taková data existují. „Podle několika retrospektivních studií a jedné menší prospektivní studie (RESTORE) je u režimu 2 + 1 účinnost stejná a toxicita nižší,“ uvedl doc. Büchler s tím, že alternativní podávání sunitinibu je tedy zatím podpořeno důkazy nižší úrovně, než je tomu u režimu 4 + 2. „ Režim 2 + 1 může vést k větší expozici léku při příznivém profilu toxicity. Modifikace na 2 + 1 by měla být vyzkoušena před redukcí dávky. Léčba v režimu 2 + 1 je nyní hrazena pojišťovnami,“ shrnul své sdělení doc. Büchler.
Všeobecná zdravotní pojištovna deklarovala, že toto alternativní dávkovací schéma bude akceptovat. V jejím stanovisku se doslova uvádí: „VZP ČR tímto informuje poskytovatele zdravotních služeb, že souhlasí s návrhem České onkologické společnosti ze dne 22. 6. 2015, podle kterého lze v klinické praxi upravit zavedené a hrazené standardní dávkovací schéma sunitinibu z režimu ‚4/2‘ (50 mg po dobu čtyř po sobě následujících týdnů, po kterých následuje dvoutýdenní pauza) na režim ‚2/1‘ (50 mg po dobu dvou po sobě následujících týdnů, po kterém následuje jednotýdenní pauza) v zájmu zvládání toxicity léčivého přípravku a zvyšování kvality života pacientů s diagnózou metastatického renálního karcinomu. Tento postup je součástí evropských urologických doporučených postupů pro rok 2015. VZP ČR touto dohodou deklaruje, že bude tolerovat preskripční variabilitu lékařů, resp. že bude respektovat ve své revizní praxi léčebný režim 2/1, při kterém nedochází k navýšení dávky a je dodržen šestitýdenní léčebný cyklus.“
V současnosti je podán návrh na zařazení podávání sunitinibu v alternativním schématu 2 + 1 do doporučených postupů České onkologické společnosti, tedy do tzv. Modré knihy. Tento návrh zní: „Doporučená dávka přípravku Sutent je 50 mg denně perorálně po dobu čtyř po sobě následujících týdnů, dále následuje dvoutýdenní pauza (režim 4/2), která zakončuje celý šestitýdenní cyklus. Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti je možné upravit podávání sunitinibu v dávce 50 mg/den na dávkovací režim 2/1 (50 mg po dobu dvou po sobě následujících týdnů, po kterých následuje týdenní pauza).“
Zkušeností českých onkologů s tímto dávkováním pomalu přibývá. „Například u hand‑foot syndromu nemocní říkají, že je po dvou týdnech dlaně a chodidla začínají pálit. Je to obtíž, která jim snižuje kvalitu života, ale na životě je neohrožuje. Oni to vydrží, protože vědí, že léčba má smysl. Když se to díky modifikovanému dávkování upraví, tak říkají, že je jim mnohem lépe,“ řekla například MUDr. Milada Zemanová, Ph.D., z Onkologické kliniky 1. LF UK.
MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu na setkání prezentoval dvě kasuistiky pacientů, kteří byli sunitinibem v různém dávkování léčeni několik let. První se týkala 55letého muže, který v září 2009 podstoupil radikální nefrektomii. Šlo o konvenční světlobuněčný renální karcinom, podle TNM klasifikace pT3a N0M0. Pacient byl zařazen do studie S‑TRAC, jež porovnávala adjuvantní podání sunitinibu oproti placebu. Tato léčba byla ukončena po devíti cyklech. „V tomto klinickém hodnocení byl nemocný randomizován do placebové větve, na to se ostatně dalo usuzovat z nulového výskytu nežádoucích účinků.“
V prosinci 2010 byla zahájena léčba sunitinibem v dávce 50 mg v režimu 4 + 2, přičemž hned po prvním cyklu se objevila stomatitida stupně jedna a přidal se i hand‑foot syndrom. Oba tyto nežádoucí účinky progredovaly do stupně dvě. Od třetího cyklu tedy došlo k redukci dávky na 37,5 g v režimu 4 + 2. „Pacient terapii v zásadě toleroval, ale určitá citlivost sliznic přetrvávala. Léčba mnohdy trvá desítky měsíců, a pokud má pacient po celou dobu potíže, byť ne třeba zásadní, má to na jeho kvalitu života výrazně negativní vliv. Jednorázově lze vydržet i třeba nůž v zádech, ale trvalé popichování špendlíkem se snáší těžko,“ pomohl si příměrem MUDr. Tomášek a pokračoval: „Po třech a půl letech terapie redukovanou dávkou jsme se v červenci 2014 s pacientem domluvili na přerušení léčby sunitinibem. Do května 2015 uběhlo deset měsíců a dokumentovali jsme lehkou progresi. Rozhodli jsme se tedy nasadit sunitinib v dávkování 50 mg v režimu 2 + 1 jako pokračování první linie. Zároveň jsem to poslal na vědomí revizní lékařce, abychom předešli následnému nedorozumění. Vycházel jsem z toho, že linie je definována jednak progresí a jednak nežádoucími účinky. Přechod na alternativní režim neznamená, že by pacient opustil linii léčby. Ostatně sunitinib je možné podat i v druhé linii. Po šesti měsících je onemocnění stabilní a léčba plnou dávkou je tolerována dobře. U tohoto pacienta eskalace sunitinibu na 50 mg v režimu 2 + 1 byla úspěšná i po dlouhodobé léčbě dávkou 37,5 mg v režimu 4 + 2.“
Doc. Prausová okomentovala tu část kasuistiky, která se týkala komunikace s plátci: „Při jednání s revizními lékaři velmi záleží na tom, jak se v dokumentaci vysvětlí, proč jsme k úpravě dávky přistoupili. To by mělo být podrobně popsáno. Pak to jsou ochotni respektovat.“
V druhé kasuistice MUDr. Tomášek popsal léčbu pacienta narozeného v roce 1959, který se rovněž dlouhodobě léčil s metastatickým renálním karcinomem. U něj byla jedním z hlavních problémů hematologická toxicita. Od března 2010 dostával po třináct měsíců plnou dávkou sunitinibu, poté se objevila neutropenie druhého stupně. To vedlo k redukci dávky. Onemocnění bylo i nadále stabilní. „Léčbu jsme přerušili v roce 2013 na přání pacienta. Při progresi jsme se vrátili v dubnu 2015 k sunitinibu v redukovaném dávkování 37,5 mg v režimu 4 + 2. V září 2015 jsme přistoupili k eskalaci dávky na 50 mg v režimu 2 + 1, což pacient toleroval. Při poslední kontrole v polovině letošního roku nemocný uváděl, že se cítí dobře, jeho krevní obraz byl v normě. Úprava schématu sunitinibu na režim 50 mg 2 + 1 umožňuje ponechat vyšší dávku léku. Lze takto zvládnout široké spektrum nežádoucích účinků včetně hematologické toxicity.“
Diskusi zakončila opět doc. Prausová: „Nežádoucí účinky mohou nemocnému vzít lék dříve, než je potenciál jeho účinku vyčerpán. Alternativní dávkování sunitinibu je variantou, která nám umožnuje udržet některé pacienty v léčbě delší dobu.“
