Gaucherova choroba je vzácné onemocnění. Jeho podstatou je deficit lyzosomální hydrolázy glukocerebrosidázy (GBA), která je nezbytná pro degradaci glykosfingolipidů. Porucha funkce GBA vede k hromadění substrátu glukosylceramidu a jeho neacetylované formy glukosylsfingosinu v lyzosomech, zejména buněk retikuloendoteliálního systému.
Již v roce 1882 popsal Phillip Gaucher ve zvětšené slezině přítomnost velmi charakteristických jakoby „napěchovaných“ buněk. Až za více než 80 let byla nalezena podstata tohoto onemocnění – tedy neschopnost mutované GBA degradovat glukosylceramid. A i když uplynulo další půlstoletí, chybí nám stále detailní znalost mechanismů, skrze které redukované množství GBA či její abnormální konformace vedou ke klinické manifestaci tohoto onemocnění. Výzkum byl orientován zejména na to, jak narušená degradace lipidů konkrétně ovlivňuje lyzosomální a buněčné funkce. Recentně publikované výsledky výzkumu souvisejícího s Parkinsonovou chorobou nicméně svědčí pro to, že již sama přítomnost proteinů vzniklých na podkladě mutovaného genu pro GBA může být patogenetická.
Lyzosomy jsou buněčné organely vázané na membránu, které hrají klíčovou roli v degradaci a recyklaci makromolekul. GBA odstraňuje terminální β-glykosidické vazby z částečně degradovaných glykosfingolipidů, zejména z glukosylceramidu. Při narušené aktivitě této hydrolázy dochází k akumulaci substrátu v lyzosomech. Tato akumulace vede k poruše klíčových buněčných funkcí zahrnujících signalizační dráhy, oxidativní cesty i nitrobuněčný transport. Vedle toho mají nahromaděné lipidy přímý efekt také například na homeostázu vápníku, tvorbu volných radikálů či na cytokinézu. Práce publikované poměrně nedávno prokazují, že exces glukosfingosinu může mít roli jak v patogenezi kostních nemocí, tak i hematologických malignit.
Dle imunohistochemických studií slezin od pacientů s Gaucherovou chorobou je fenotyp Gaucherových buněk podobný aktivovaným makrofágům. Okolní buňky jsou pak silně imunoreaktivní pro markery klasické aktivace, které zahrnují monocytární chemotaktický protein 1 (MCP1) a interleukin IL1β. V plazmě pacientů s Gaucherovou chorobou byly prokázány zvýšené hladiny cytokinů TNFα, IL1β a IL6, což svědčí pro zánětlivou odpověď. Toto by mohlo přispívat k patogenezi některých klinických projevů zahrnujících gamapatie, kostní změny či krvácivou diatézu.
Lze tedy konstatovat, že mutace GBA má široký vliv na buněčné funkce. I přesto, že od prvního popisu abnormálních buněk Phillipem Gaucherem bylo tajemství Gaucherovy choroby z velké části rozklíčováno, není pochyb o tom, že pokračující výzkum přinese další významné informace mající vliv mimo jiné i na terapii.
(eza)
Zdroj: Thomas A. S., Mehta A., Hughes D. A. Gaucher disease: haematological presentations and complications. Br J Haematol. 2014 May; 165 (4): 427–40; doi: 10.1111/bjh.12804
