Důsledky narušené funkce lyzosomální β-glukocerebrosidázy

Již v roce 1882 popsal Phillip Gaucher ve zvětšené slezině přítomnost velmi charakteristických jakoby „napěchovaných“ buněk. Až za více než 80 let byla nalezena podstata tohoto onemocnění –⁠ tedy neschopnost  mutované GBA degradovat glukosylceramid. A i když uplynulo další  půlstoletí, chybí nám stále detailní znalost mechanismů, skrze které  redukované množství GBA či její abnormální konformace vedou ke klinické  manifestaci tohoto onemocnění. Výzkum byl orientován zejména na to, jak  narušená degradace lipidů konkrétně ovlivňuje lyzosomální a buněčné  funkce. Recentně publikované výsledky výzkumu souvisejícího  s Parkinsonovou chorobou nicméně svědčí pro to, že již sama přítomnost  proteinů vzniklých na podkladě mutovaného genu pro GBA může být  patogenetická.

Lyzosomy jsou buněčné organely vázané na membránu, které hrají klíčovou roli v degradaci a recyklaci makromolekul. GBA  odstraňuje terminální β-glykosidické vazby z částečně degradovaných  glykosfingolipidů, zejména z glukosylceramidu. Při narušené aktivitě  této hydrolázy dochází k akumulaci substrátu v lyzosomech. Tato  akumulace vede k poruše klíčových buněčných funkcí zahrnujících  signalizační dráhy, oxidativní cesty i nitrobuněčný transport. Vedle  toho mají nahromaděné lipidy přímý efekt také například na homeostázu  vápníku, tvorbu volných radikálů či na cytokinézu. Práce publikované  poměrně nedávno prokazují, že exces glukosfingosinu může mít roli jak  v patogenezi kostních nemocí, tak i hematologických malignit.

Dle  imunohistochemických studií slezin od pacientů s Gaucherovou chorobou je fenotyp Gaucherových buněk podobný aktivovaným makrofágům. Okolní buňky jsou pak silně imunoreaktivní pro markery klasické aktivace, které  zahrnují monocytární chemotaktický protein 1 (MCP1) a interleukin IL1β. V plazmě pacientů s Gaucherovou chorobou byly prokázány zvýšené hladiny  cytokinů TNFα, IL1β a IL6, což svědčí pro zánětlivou odpověď. Toto by  mohlo přispívat k patogenezi některých klinických projevů zahrnujících  gamapatie, kostní změny či krvácivou diatézu.

Lze tedy  konstatovat, že mutace GBA má široký vliv na buněčné funkce. I přesto, že od prvního popisu abnormálních buněk Phillipem Gaucherem bylo  tajemství Gaucherovy choroby z velké části rozklíčováno, není pochyb o tom, že pokračující výzkum přinese další významné informace mající vliv  mimo jiné i na terapii.

(eza)

Zdroj: Thomas A. S., Mehta A., Hughes D. A. Gaucher disease: haematological presentations and  complications. Br J Haematol. 2014 May; 165 (4): 427–40; doi: 10.1111/bjh.12804