Léčba NSCLC s mutací KRAS ^G12C v současné praxi –⁠ nová éra personalizované medicíny a managementu péče

Úvod

Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) představuje nejčastější skupinu plicních nádorů, zodpovědnou za více než 80 % všech jejich případů, a zůstává hlavní příčinou úmrtí na nádorová onemocnění u nás i ve světě. Zlepšující se možnosti molekulárního rozlišení jednotlivých kategorií nemalobuněčných karcinomů plic umožňují lépe definovat skupiny pacientů, kteří mají prospěch z cílené léčby. S rozvojem metod molekulární biologie došlo k zásadní změně paradigmatu, kdy toto onemocnění vnímáme nikoliv homogenně, ale jako řadu různých subtypů. Identifikace specifických řídicích mutací nám umožnila opustit empirickou léčbu a přejít k medicíně precizní.¹

Mezi mnoha alteracemi zaujímá zcela specifické postavení onkogen KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog), který je součástí signální dráhy RAS/RAF/MEK/ERK. Tato dráha hraje klíčovou roli v regulaci buněčné proliferace, diferenciace a přežívání buněk. Mutace genu KRAS se vyskytují přibližně u 25–30 % pacientů s plicním adenokarcinomem, což z nich činí vůbec nejčastější typ genetické aberace u tohoto onemocnění.²

Po více než čtyři desetiletí byla mutace KRAS považována za terapeuticky neovlivnitelnou (undruggable). Tento mýtus byl dán specifickou strukturou proteinu KRAS –⁠ absencí vhodného hlubokého alosterického vazebného místa pro malomolekulární inhibitory a extrémně vysokou afinitou proteinu k molekulám guanosintrifosfátu (GTP).³ Teprve objev látek, jež se dokážou selektivně a kovalentně vázat na mutantní cystein v pozici 12 a fixovat tak protein v jeho neaktivním stavu (vázaném na guanosindifosfát /GDP/), znamenal revoluční průlom.⁴

Specifická bodová mutace KRAS^G12C (substituce glycinu za cystein na kodonu 12) je spojená přibližně s 13 % všech adenokarcinomů plic v západní populaci a vykazuje silnou korelaci s anamnézou kouření.⁵ Zavedení specifických inhibitorů transformovalo tuto mutaci z čistě negativního prognostického markeru na marker prediktivní, což zásadně mění klinickou praxi.

Obr. 1  Možnosti cílené léčby u pokročilého adenokarcinomu plic

Včasná a kompletní diagnostika –⁠ základní předpoklad personalizace

Úspěch jakékoliv moderní protinádorové terapie je závislý na kvalitě a rychlosti diagnostického procesu. V éře, kdy máme k dispozici cílenou léčbu, již není přípustné zahajovat terapii u pokročilého NSCLC bez detailní znalosti mutačního profilu tumoru. Přesná verifikace či vyloučení mutace KRAS^G12C musí probíhat v rámci reflexního testování.⁶

Přechod od jednogenového (single-gene) testování k NGS

Vyšetřování jednotlivých biomarkerů samostatnými testy (izolovaná polymerázová řetězová reakce /PCR/ nebo imunohistochemie /IHC/) sice vykazuje vysokou specificitu pro konkrétní hot-spot mutace, při omezeném množství bioptického materiálu však může vést k jeho rychlému vyčerpání a prodloužit dobu do získání kompletního molekulárního profilu. U pokročilého NSCLC proto současná doporučení upřednostňují komplexní molekulární testování, zpravidla pomocí multigenových panelů v rámci sekvenování nové generace (NGS); volba konkrétní metody však závisí na dostupném vzorku, požadovaných biomarkerech a možnostech pracoviště.^{7, 8}

• Šetření materiálu: Plicní biopsie často poskytují jen minimální množství tkáně (např. cytologické vzorky z EBUS-TBNA). NGS umožňuje z jediného odběru izolovat dostatečné množství DNA a RNA pro současné vyšetření desítek cílů (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, KRAS, RET, MET, NTRK, HER2).
• Detekce komutací: NGS přináší zásadní benefit v podobě detekce současně se vyskytujících alterací (komutací). U pacientů s KRAS^G12C se velmi často setkáváme s komutacemi v genech TP53, STK11 (LKB1) či KEAP1. Tyto doprovodné změny mají významný vliv na biologické chování tumoru a mohou predikovat míru rezistence vůči imunoterapii či chemoterapii.⁹

Význam komutací v nádorovém mikroprostředí u plicního adenokarcinomu s mutací KRAS

Obr. 2  Schematické znázornění změn souvisejících s komutacemi v imunitním a neimunitním mikroprostředí KRAS-mutovaného plicního adenokarcinomu²¹

a) Inaktivace LKB1 podporuje epigenetické potlačení STING a necitlivost na cytosolovou DNA, která se hromadí v cytoplazmě buněk s mutacemi KRAS a LKB1 (KL) v důsledku dysfunkčních mitochondrií. Nádory KL se dále vyznačují prozánětlivým cytokinovým prostředím s akumulací imunosupresivních neutrofilů, výraznou nedostatečností CD4+ a CD8+ T lymfocytů a důkazy o vyčerpání T buněk. Potenciální podíl metabolické restrikce imunitních buněk, změněné angiogeneze a acidifikace nádorového mikroprostředí (zvýrazněno modře) na imunitně inertním fenotypu nádorů KL zůstává zatím neprozkoumán, ale jsou to pravděpodobné směry budoucího studia.

b) Onkogen MYC podporuje imunitní únik myších plicních adenokarcinomů (LUAD) řízených KRAS^G12D prostřednictvím vyloučení (exkluze) T a B lymfocytů i přirozených zabíječů (NK) zprostředkovaného interleukinem IL-23, náboru makrofágů indukovaného chemokinem CCL9 a sekrece imunosupresivního vaskulárního endotelového faktoru (VEGF).

c) Mutace KEAP1, které se často vyskytují společně s mutacemi LKB1, zejména v souvislosti s LUAD s mutací KRAS, jsou rovněž asociovány s nízkou intratumorální hustotou infiltrujících T a B lymfocytů, ačkoliv možný vliv ztráty KEAP1 na infiltraci NK buněk zůstává nejasný. Stabilizace NRF2 v důsledku inaktivace KEAP1 může dále podporovat sníženou expresi STING prostřednictvím posttranskripční regulace.

d) Bylo prokázáno, že somatické mutace TP53 zprostředkovávají aktivaci dráhy nukleárního faktoru kappa B (NF-κB) u myších modelů LUAD s mutací KRAS. Ačkoliv mutace TP53 byly u některých modelů a lidských nádorů spojeny se sníženou produkcí chemokinů potřebných pro nábor NK a T buněk, v kontextu LUAD s mutací KRAS podporují koalterace TP53 zánětlivé nádorové imunitní mikroprostředí se zvýšenou produkcí interferonu gamma (IFN-γ) a zvýšenou expresí ligandu programované buněčné smrti 1 (PD-L1) na povrchu nádorových buněk.

Časový faktor a tekutá biopsie (liquid biopsy)

Klinický tým musí mít výsledky kompletního molekulárně genetického vyšetření k dispozici ideálně do 10–14 dnů od bioptického odběru, aby bylo možné optimálně naplánovat strategii 1. linie léčby.

Pokud není k dispozici dostatek nádorové tkáně nebo její vyšetření není v potřebném čase proveditelné, může molekulární profilování doplnit analýza cirkulující nádorové DNA (ctDNA) z plazmy, tedy tekutá biopsie. Pozitivní nález mutace KRAS^G12C je vysoce specifický a umožňuje okamžité zahájení vhodné terapeutické sekvence bez nutnosti opakované invazivní rebiopsie; negativní či neinformativní výsledek však mutaci nevylučuje a podle situace je třeba doplnit vyšetření tkáně.

Klinické zkušenosti, účinnost a management nežádoucích účinků

Specifické inhibitory KRAS^G12C jsou doporučeny jako standardní volba ve 2. linii léčby, tedy po selhání či progresi na předchozí systémové terapii, kterou nejčastěji představuje kombinace platinového dubletu s inhibitory imunitních kontrolních bodů (checkpoints) –⁠ receptoru programované buněčné smrti 1 nebo jeho ligandu (PD-1/PD-L1).¹¹

Přehled klinické účinnosti

Data z rozsáhlých klinických hodnocení fáze II (CodeBreaK 100) a III (CodeBreaK 200) potvrdila, že cílená inhibice KRAS^G12C přináší konzistentní a klinicky významné výsledky:

• Četnost objektivních odpovědí (ORR): V registrační studii dosáhla ORR hodnoty 37,1 %, což je v přímém kontrastu s historickými daty pro monochemoterapii docetaxelem ve 2. linii, kde se ORR pohybuje pouze mezi 9 a 15 %.⁹
• Přežití bez progrese (PFS): V randomizované studii fáze III CodeBreaK 200 prokázal sotorasib statisticky signifikantní prodloužení PFS ve srovnání s docetaxelem a dosáhl lepších výsledků v sekundárních cílech (ukazatelích symptomové zátěže a kvality života). Nebylo však prokázáno prodloužení celkového přežití (OS).¹²
• Intrakraniální účinnost: Moderní inhibitory vykazují schopnost částečně prostupovat hematoencefalickou bariérou, což je kriticky důležité, neboť až 30–40 % pacientů s pokročilým NSCLC vyvine v průběhu onemocnění metastázy do centrálního nervového systému (CNS).¹³

Management a prevence nežádoucích účinků

Ačkoliv je perorální cílená léčba pacienty tolerována nesrovnatelně lépe než chemoterapie, má specifický profil toxicity, který vyžaduje proaktivní přístup ošetřujícího onkologa.

Ve studii CodeBreaK 200 byly závažné nežádoucí příhody související s léčbou (TRAEs) hlášeny u 11 % pacientů léčených sotorasibem oproti 23 % léčených docetaxelem; TRAEs stupně ≥ 3 se vyskytly u 33 %, respektive 40 % účastníků.¹²

Tab. 1  Možné oblasti toxicity sotorasibu a její management

Gastrointestinální toxicita (Průjem a nauzea)

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je průjem (vyskytuje se u více než 30–40 % pacientů, většinou stupně 1/2).

• Prevence a intervence: Při prvních příznacích se doporučuje okamžité zahájení léčby antimotiliky (např. loperamidem v dávce 4 mg iniciálně, následně 2 mg po každé kašovité stolici).
• Klinický management: Při nauzee, zvracení nebo průjmu stupně ≥ 3, které přetrvávají navzdory podpůrné léčbě, se podávání sotorasibu přeruší do ústupu obtíží na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí stupeň. Poté lze terapii obnovit dávkou sníženou o jednu úroveň.¹⁴

Hepatotoxicita

Zvýšení hladin alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) se může rozvinout asymptomaticky, často v prvních 6–9 týdnech od zahájení terapie. Výskyt hepatotoxicity v rámci registračních studií byl nejvyšší v podskupině, která zahájila léčbu sotorasibem v intervalu ≤ 3 měsíce od ukončení imunoterapie (38 %), oproti nemocným po > 3 měsících od poslední dávky imunoterapie (17 %) nebo těm, kteří imunoterapii nikdy nepodstoupili (22 %).¹⁴

• Monitorovací protokol: Jaterní testy je nutné kontrolovat každé 3 týdny po dobu prvních 3 měsíců léčby a následně minimálně 1× měsíčně.
• Klinický management: Elevace stupně 2 vyžaduje intenzivnější monitorování. Při dosažení stupně 3 je nezbytné okamžité vysazení léku. V případě pomalé regrese se zvažuje krátkodobé podání systémových kortikosteroidů. Po normalizaci hodnot na stupeň 1 lze pacienta reexponovat léčbě, avšak s trvalým snížením dávky.¹⁴

Kvalita života (QoL) jako klíčový terapeutický cíl

Při léčbě pokročilého onkologického onemocnění v paliativním záměru je zachování kvality života stejně významné jako jeho samotné prodloužení. Tradiční podávání intravenózní chemoterapie (docetaxel) ve 2. linii s sebou nese kumulativní toxicitu –⁠ alopecii, těžkou únavu (fatigue), myelosupresi a periferní neuropatii.

Výhody perorálního podání v domácím prostředí

Přechod na plně perorální režim v domácím prostředí mění každodenní realitu pacienta:

• Snížení zátěže spojené s dojížděním: Odpadá nutnost opakovaných a logisticky náročných transportů do komplexních onkologických center (KOC). To eliminuje psychickou zátěž spojenou s nemocničním prostředím.
• Socioekonomická autonomie: Domácí užívání léků umožňuje pacientům zachovat si vysokou míru soběstačnosti a v mnoha případech i částečně setrvat v pracovním procesu, což mitiguje rozvoj depresivních syndromů.
• Analýzy patient-reported outcomes (PROs): Výstupy z PROs ve studii CodeBreaK 200 vyzněly ve prospěch sotorasibu mimo jiné v celkovém hodnocení zdravotního stavu, fyzickém fungování a v době do zhoršení dušnosti a kašle. Nelze je však souhrnně vykládat jako zlepšení všech sledovaných symptomů.¹⁵

Poznámka z praxe: Komfort perorálního režimu v domácím prostředí však klade vyšší nároky na adherenci k léčbě.¹⁶ Lékař a edukační sestra musejí pacienta důkladně poučit o tom, že případné nežádoucí účinky je nutno řešit nikoliv svévolným vysazením léku, ale okamžitým kontaktováním KOC.

Aktuální dostupnost a praktický kontext v Česku

Aplikace nejnovějších vědeckých poznatků do reálné klinické praxe je v Česku determinována systémem veřejného zdravotního pojištění a rozhodnutími Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL). V současné době je u nás jedinou plně hrazenou variantou ze zdravotního pojištění pro sekvenční léčbu dospělých pacientů s pokročilým NSCLC a prokázanou mutací KRAS^G12C sotorasib.¹⁷

Podmínky úhrady a indikační kritéria

Pro úspěšné schválení a vedení léčby sotorasibem je nezbytné striktně dodržet následující legislativní a klinické rámce:^{18, 19}

1. Mutační pozitivita: Přítomnost mutace KRAS^G12C musí být jednoznačně verifikována v patologické laboratoři pomocí validované metodiky (preferenčně NGS).
2. Předchozí linie léčby: Úhrada je schválena pro dospělé pacienty, u nichž došlo k progresi onemocnění na alespoň 1 předchozí linii systémové léčby.
3. Stav pacienta: Podmínky úhrady dále vymezuje výkonnostní stav (PS) ECOG 0–1 a nepřítomnost klinicky aktivních mozkových metastáz (případně jejich adekvátní léčba).
4. Vázanost na KOC: Léčba je hrazena jako centrový lék a může být podávána výhradně v rámci sítě komplexních onkologických center.

Před indikací je nutné ověřit aktuálně účinné znění podmínek úhrady.

Dopady na algoritmus péče českého onkologa

Tato realita diktuje jasný klinický postup. Každý klinický onkolog v Česku by měl již při stanovení diagnózy pokročilého neskvamózního NSCLC požadovat kompletní mutační profil včetně stavu KRAS.¹¹ Znalost přítomnosti mutace KRAS^G12C (která zpravidla představuje časnou řídicí aberaci poměrně stabilní v čase²⁰) již v 1. linii dává lékaři jistotu, že má pro pacienta připravenu efektivní a plně hrazenou cílenou alternativu ihned v momentě, kdy 1. linie selže. Tím se předchází situacím, kdy by byl pacient ve 2. linii indikován k hůře tolerované chemoterapii.

Závěr

Cílená inhibice onkogenu KRAS^G12C představuje jeden z největších úspěchů personalizované onkologie. Rozbila historické dogma o neovlivnitelnosti této mutace a přinesla novou naději pro tyto nemocné. Možnost domácí perorální léčby sotorasibem prokazatelně mění trajektorii tohoto závažného onemocnění –⁠ nejen že prodlužuje přežití bez progrese, ale také výrazně zvyšuje kvalitu života pacientů.

MUDr. Bohdan Kadlec, Ph.D.
Klinika nemocí plicních a tuberkulózy LF MU a FN Brno

Literatura:
1. Planchard D., Popat S., Kerr K. et al. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018; 29 (Suppl. 4): iv192–iv237, doi: 10.1093/annonc/mdy275.
2. Frisch A., Martin E., Kim SY. et al. KRAS mutated NSCLC: past, present, and future directions in a rapidly evolving landscape. Oncologist 2025; 30 (6): oyaf153, doi: 10.1093/oncolo/oyaf153.
3. Cox A. D., Fesik S. W., Kimmelman A. C. et al. Drugging the undruggable RAS: Mission possible? Nat Rev Drug Discov 2014; 13 (11): 828–851, doi: 10.1038/nrd4389.
4. Ostrem J. M., Peters U., Sos M. L. et al. K-Ras^G12C inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature 2013; 503 (7477): 548–551, doi: 10.1038/nature12796.
5. Huang R., Gong X., Du J. et al. Therapeutic strategies for KRAS^G12C-mutant non-small cell lung cancer: from bench to bedside and beyond. Front Pharmacol 2026 Jan 26; 16 : 1704347, doi: 10.3389/fphar.2025.1704347.
6. Mosele F., Remon J., Mateo J. et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol 2020; 31 (11): 1491–1505, doi: 10.1016/j.annonc.2020.07.014.
7. Zer A., Ahn M. J., Barlesi F. et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer: ESMO clinical practice guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2025; 36 (11): 1245–1262, doi: 10.1016/j.annonc.2025.08.003.
8. Clinical practice guidelines in oncology: Non-small cell lung cancer. Version 6.2026. National Comprehensive Cancer Network (NCCN), 2026 Jun 12. Dostupné na: www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf
9. Skoulidis F., Li B. T., Dy G. K. et al. Sotorasib for lung cancers with KRAS^G12C mutation. N Engl J Med 2021; 384 (25): 2371–2381, doi: 10.1056/NEJMoa2103695.
10. Rolfo C., Mack P., Scagliotti G. V. et al. Liquid biopsy for advanced NSCLC: a consensus statement from the International Association for the Study of Lung Cancer. J Thorac Oncol 2021; 16 (10): 1647–1662, doi: 10.1016/j.jtho.2021.06.017.
11. Zhoubný novotvar bronchu, plíce, pleury a thymu (C34, C33, C37). Modrá kniha ČOS (32. aktualizace). Česká onkologická společnost ČLS JEP, Masarykův onkologický ústav, Brno, 2026.
12. de Langen A. J., Johnson M. L., Mazieres J. et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS^G12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2023; 401 (10378): 733–746, doi: 10.1016/S0140-6736(23)00221-0.
13. Ramalingam S., Skoulidis F., Govindan R. et al. P52.03 efficacy of sotorasib in KRAS p.G12C-mutated NSCLC with stable brain metastases: a post-hoc analysis of CodeBreaK 100. J Thorac Oncol 2021; 16 (10): S1123, doi: 10.1016/j.jtho.2021.08.547.
14. SPC Lumykras. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/lumykras-epar-product-information_cs.pdf
15. Waterhouse D. M., Rothschild S., Dooms C. et al. Patient-reported outcomes in CodeBreaK 200: sotorasib versus docetaxel for previously treated advanced NSCLC with KRAS^G12C mutation. Lung Cancer 2024; 196 : 107921, doi: 10.1016/j.lungcan.2024.107921.
16. Osterberg L., Blaschke T. Adherence to medication. N Engl J Med 2005; 353 (5): 487–497, doi: 10.1056/NEJMra050100.
17. Rozhodnutí o stanovení úhrady pro přípravek Lumykras. SÚKL. Dostupné na: https://sukl.gov.cz/wp-content/uploads/2025/02/souhrn-k-1.HZ-44.pdf

1. Souhrn k hodnoticí zprávě k léčivému přípravku Lumykras (SUKLS521455/2025). Státní ústav pro kontrolu léčiv, 27. 5. 2026. Dostupné na: sukl.gov.cz/wp-content/uploads/2026/05/SOUHRN_K_HODNOTICI_ZPRAVE_LUMYKRAS_SUKLS521455_2025.pdf
   19. Zákon č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů.
   20. Sherwood J., Dearden S., Ratcliffe M., Walker J. Mutation status concordance between primary lesions and metastatic sites of advanced non-small-cell lung cancer and the impact of mutation testing methodologies: a literature review. J Exp Clin Cancer Res 2015; 34 (1): 92, doi: 10.1186/s13046-015-0207-9.
   21. Skoulidis F., Heymach J. V. Co-occurring genomic alterations in non-small-cell lung cancer biology and therapy. Nat Rev Cancer 2019; 19 (9): 495–509, doi: 10.1038/s41568-019-0179-8.