Benefity metforminu s prodlouženým uvolňováním (XR) v praxi

Metformin je ověřenou molekulou první volby u diabetu mellitu 2. typu (DM2). Co přispělo k jeho trvalé roli v léčbě tohoto onemocnění?

Své jedinečné postavení zaujal díky kombinaci malého množství dlouhodobých vedlejších účinků, neutrálního vlivu na hmotnost či dosažení i poklesu hmotnosti u léčených diabetiků, účinnosti ve snižování HbA_1c bez zvýšení rizika hypoglykémie a důkazů kardiovaskulární bezpečnosti.

V této souvislosti je stále připomínána sice malá, ale důležitá studie z roku 1998,¹ která demonstrovala jasně lepší výsledky co do ovlivnění makrovaskulárních komplikací u osob randomizovaných k metforminu proti konvenční léčbě dietou. I když dnes již její parametry neodpovídají současným nárokům, bývá citována, protože nemocní, kterým byl nasazen metformin hned na začátku sledování, měli signifikantně nižší mortalitu z kardiovaskulárních příčin i celkovou mortalitu, což metformin prokázal i proti podávání chlorpropamidu, derivátů sulfonylurey (DSU) nebo inzulinu¹. Studie byla tak úspěšná, že byla prodloužena a výsledky follow up po 10 letech jen upevnily pozici metforminu jako léku 1. volby pro diabetiky 2. typu.

Výhodou metforminu také je, že ho lze kombinovat se všemi ostatními antidiabetiky, a to ve volných i fixních kombinacích. I když nová odborná doporučení pro léčbu DM2 staví do vyšších linií léčby nové léky ze skupiny agonistů receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1RA) a inhibitorů sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i, tedy glifloziny), úloha metforminu jako jejich vhodné kombinace je stále zásadní. Kromě toho jsou s jeho užíváním spojené velmi nízké ekonomické náklady.

Využíváte metformin ve formě XR hned od začátku terapie, aby se předešlo případným gastrointestinálním nežádoucím účinkům a zvýšila se adherence pacientů k ní?

Po mnoha letech praxe mohu dobře srovnávat dřívější formy metforminu IR (immediate release), tedy s okamžitým uvolněním, proti později uvedené galenické formě metforminu XR (extended release), která je pro pacienta mnohem komfortnější díky užívání pouze 1× denně, nejlépe večer. Tato forma významně zlepšuje toleranci a adherenci a dobře se titruje. Pro komfort „nového“ pacienta a jeho dobré „soužití“ s léčbou využívám často zahajovací dávku metforminu XR 750 mg s postupnou titrací dávek dle doporučení, což vede ke zvyšování účinku i dobré toleranci, a tím pádem napomáhá dlouhodobé adherenci k léčbě.

Struktura tablety vede ke zpomalenému uvolňování účinné látky, a tím k posunutí času, kdy je dosažena maximální koncentrace. Tímto způsobem forma XR podaná večer vede k významnějšímu ovlivnění ranní glykémie, která je typickým příznakem pro inzulinorezistentní pacienty. Efekt takto upraveného metforminu se maximálně projeví v hepatocytech.²

Metformin bývá často poddávkovaný. Jak zajistit optimální dávkování, zejména u pacientů s komorbiditami a u starší populace, kde je problémem funkce ledvin?

V literatuře se často cituje studie profesora Garbera,³ která testovala účinnost stoupajících dávek metforminu, kdy je v léčbě DM2 prokázána jeho účinnost na snížení glykemie s obvyklým poklesem glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) o 10–15 mmol/mol. Minimální účinná dávka činí 500 a maximální 2000 mg/den, ta je určena pro pacienty se zachovanou funkcí ledvin (CKD 1–2). Dávka vyšší, například 2500 mg, již nevedla k většímu rozdílu v hladině glykemie nalačno (FBG) a HbA_1c v porovnání s denní dávkou 2000 mg. Dávka 500 mg vedla ke sníženi HbA_1c o 9,8 mmol/mol a FBG o 1,1 mmol/l, dávka 2000 mg snížila HbA_1c o 21,9 mmol/mol a FBG o 4,3 mmol/l. Dle těchto dat bychom měli využívat vhodnou titrací nejvyšších tolerovaných dávek, optimálně 2000 mg formy XR, k dosažení plného účinku medikace.

U pacientů vyššího věku musíme posoudit jejich komorbidity a souběžně užívanou medikaci i jejich „křehkost“. To pak určuje cíle léčby diabetu a dávku je třeba uzpůsobit těmto faktorům, včetně tolerance léčby, dietním zvykům, příjmu tekutin a tak dále. Moje osobní zkušenost je, že někteří pacienti přicházejí do diabetologické ambulance s nedostatečně vytitrovanou účinnou dávkou metforminu IR, respektive i XR. Proto je dobré si připomenout, že také analýzy klinických studií prokázaly zlepšení hodnoty HbA_1c o 0,7% dle DCCT při převodu z formy IR na XR, a to vedle významného zvýšení adherence ze 62 na 81 %.⁴

Jak přistupujete k úpravám dávky a sledování u těchto pacientů s ohledem na doporučení umožňující použití metforminu i v případě mírného až středně těžkého poškození funkce ledvin?

Součástí sledování průběhu léčby DM2 je vždy kontrola funkce ledvin. Na základě odhadované míry glomerulární filtrace (eGFR) si určíme stadium funkce ledvin a k dávce pak přistupujeme dle doporučení SPC. Je velikým přínosem, že naší kolegové z USA vyvolali diskusi o možnostech podávání metforminu ve stadiích CKD 3a–b, kdy bylo prokázáno, že pacienti s DM2 mají z metforminu z hlediska diabetu a jeho komplikací stejný benefit jako pacienti s hodnotami eGFR > 1,0 ml/s/1,73 m².^{5, 6} U pacientů ve stadiích již mírného až středně těžkého poškození funkce ledvin je potřeba častěji kontrolovat hodnoty kreatininu, urey nebo i provádět vyšetření moči, sledovat pitný režim a další medikaci a také je aktivně upozorňovat na možné dyspeptické potíže, které jsou spojené se ztrátami tekutin. V tomto případě jim doporučím, aby léčbu metforminem včas přerušili a co nejdříve se mnou konzultovali další postup.

Jaká je vaše strategie pro řízení rizika laktátové acidózy u pacientů užívajících metformin, zejména při výskytu poruchy renálních či jaterních funkcí?

Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje při akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. Nejde tedy o primární efekt metforminu, ale o akumulaci léku při akutním zhoršení renální funkce; tím se pak zvyšuje riziko laktátové acidózy. Je také potřeba aktivně u našich pacientů sledovat podávání léčivých přípravků, jako jsou antihypertenziva, diuretika a nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDs), jež mohou akutně narušit renální funkci. Zejména v případě volně prodávaného a oblíbeného ibuprofenu je třeba na toto riziko pacienty upozorňovat a varovat zejména osoby vyššího věku před častým užíváním i větších dávek.

U těchto nemocných a v přítomnosti dalších rizikových faktorů laktátové acidózy je zásadní léčbu nenasazovat nebo včas ukončit, eventuálně dávky snížit a pacienty velmi důkladně poučit. Rizikovými faktory laktátové acidózy jsou rovněž pokročilé stadium renálního selhání (CKD 4–5), nadměrné požívání alkoholu a jaterní insuficience při cirhóze, kdy je již léčba metforminem velmi riziková. Riziko také zhoršují nedostatečně kontrolovaný diabetes, ketóza, sepse, nestabilní srdeční selhání, dlouhotrvající hladovění, malnutrice a jakékoliv stavy související s hypoxií, jako jsou pokročilé plicní nemoci; v těchto případech podávat metformin není vhodné. Nezapomeneme ani na jeho vysazení před intravenózní aplikací jodových kontrastních látek.^{5, 6}

Liší se adherence pacientů u jednotlivých skupin perorálních antidiabetik (PAD)? Ovlivňuje adherenci také forma (XR/IR) či dávkování?

Co se týká ostatních skupin PAD, samozřejmě se liší v eventuálních vedlejších účincích, a tedy je u nich samozřejmě odlišná tolerance, respektive adherence. Například léky ze skupiny gliptinů mají velmi málo dyspeptických vedlejších účinků, jsou tedy vhodné pro léčbu starších „křehčích“ pacientů i v kombinaci s metforminem XR.

Adherenci k léčbě může významně ovlivnit nečekaná hypoglykémie, se kterou si pacient neumí poradit. Proto je důležitou vlastností metforminu, že v monoterapii má opravdu minimální riziko hypoglykémie a to lze udržet vhodnou kombinací s dalšími léky, které toto riziko nezvyšují.

Práce publikovaná v časopisu Current Medical Research and Opinion z roku 2004 pak sledovala toleranci metforminu XR ve srovnání s běžnou IR formou. U formy s prodlouženým uvolňováním bylo prokázáno 50% snížení gastrointestinálních obtíží ze všech příčin a průjmů až o 75 % oproti metforminu s okamžitým uvolňováním.

Deriváty sulfonylurey jsou často považovány za zastaralou modalitu léčby. Jaká je jejich současná role a pro které pacienty může být jejich indikace prospěšná?

O roli DSU vypovídá zpráva o vývoji léčby neinzulinovými antidiabetiky v Česku v letech 2010−2022. Data dokládají zásadní změny v možnostech terapie DM2. Relativní prevalence preskripce metforminu se zvýšila ze 68,7 za 79,7 %. Relativní prevalence preskripce DSU se snížila ze 45,9 na 21,6 %, konkrétně je mělo předepsáno 178 798 pacientů.⁷

Léčba DM2 je v současné době je spojena se snahami snížit celkovou mortalitu a morbiditu, zejména související s kardiovaskulárními komplikacemi a nádory; udržet dlouhodobě optimální metabolickou kompenzaci a zpomalit vznik a rozvoj chronických mikrovaskulárních komplikací diabetu; a konečně minimalizovat riziko akutních komplikací, jako jsou hypo- či hyperglykémie. Pokud se podíváme na skupinu DSU, nemáme data, která by prokázala jednoznačný benefit z hlediska snížení morbidity či mortality nebo zastavení progrese renálního či srdečního selhání, tak jako je máme pro nové skupiny léků; proto se o kardiovaskulární bezpečnosti DSU stále diskutuje na stránkách odborných časopisů.

Dle posledních uveřejněných kohortových studií nebylo prokázáno, že by podávání DSU bylo provázeno zvýšením kardiovaskulárního rizika a celkové mortality.⁸ Proto jsou v nových doporučeních uváděny pouze jako ekonomicky levnější varianta léčby, neboť tyto léky nepřinášejí například ani další sledované benefity terapie DM2, jako jsou pokles hmotnosti diabetika či snížení rizika hypoglykémie. Dnes můžeme eventuálně zvážit tuto léčbu z důvodu intolerance jiných PAD, nesplnění indikačních kritérií pro novou moderní terapii (i když tato se již významně omezují) nebo pokud si někteří pacienti nemohou tuto novou léčbu dovolit finančně. V současné době lze doporučit jen gliklazid či glimepirid v nejnižší dávce s případným zvýšením na průměrnou dávku dle SPC do kombinace, pokud nemůžeme současnou léčbou dosáhnout optimální kompenzace. Alternativně lze použít repaglinid ze skupiny meglitinidů u pacientů s ještě zachovanou sekrecí inzulinu, protože má krátkodobý vliv na prandiální stimulaci inzulinu s nižším rizikem hypoglykémie oproti delšímu efektu DSU, například v kombinaci s metforminem.⁹

Domníváte se, že je čas postupně vyřadit DSU ve prospěch bezpečnějších alternativ, především právě vzhledem k riziku hypoglykémie při jejich podávání?

Ano, myslím, že současný vývoj antidiabetické léčby včetně nových léků nejen z inkretinové skupiny bude zajisté velmi prospěšným doplněním terapie s prokázanými benefity pro výše uvedené komplikace DM2.

Jak upravujete antidiabetickou léčbu na míru jednotlivým pacientům? Které faktory rozhodují o volbě mezi jednotlivými skupinami antidiabetik?

V současné době se při zahájení léčby musím dobře seznámit s pacientem, jeho anamnézou včetně rodinné, proběhlými chorobami, zejména kardiovaskulárními a renálními, a pátrat po případných již přítomných dalších komplikacích diabetu. Léčbu proto vždy stanovuji individuálně.

Dnes lze pro pacienty s vysokým kardiovaskulárním rizikem a s již přítomnými KV onemocněními včetně stavu po cévní mozkové příhodě (CMP) využívat GLP-1RA. U velmi obézních již můžeme využít i tirzepatid, což je nový duální agonista receptorů pro GLP-1 a gastrický inhibiční polypeptid (GIP). U nemocných s rizikem srdečního selhání pak máme k dispozici glifloziny, které jsou dnes indikované i při pokročilém selhání ledvin. Tyto dvě skupiny léků jsou vhodné rovněž pro pacienty bez těchto manifestních komplikací, například pokud je chceme využít u mladších pacienty pro jejich renoprotektivní účinek, snížení KV rizik a významný pokles hmotnosti. Dle potřeby je možné je využít v kombinaci s metforminem, kdy se jedná o léčbu s nízkým rizikem hypoglykémií. Díky tomu jsou vhodné zejména pro zaměstnané pacienty s nepravidelnou pracovní dobou, aktivní i ve svém volném čase, navíc zvyšují jejich adherenci k celoživotní léčbě DM2 i na základě dosažení poklesu hmotnosti.

Metformin byl studován pro svůj potenciál nad rámec léčby diabetu, například v prevenci onkologických nemocí nebo stran vlivu na procesy stárnutí. Jaké možné přínosy u něj vidíte v budoucnosti?

Poměrně nedávno byla do klinické praxe uvedená možnost podávat metformin XR v léčbě gestačního diabetu. V březnu 2022 došlo ke změně v SPC, kde je uvedeno, že existují omezené důkazy o vlivu metforminu na dlouhodobý výsledek tělesné hmotnosti dětí exponovaných in utero.⁵ Zdá se, že metformin neovlivňuje motorický a sociální vývoj do 4 let věku dětí exponovaných během těhotenství, ačkoliv údaje o dlouhodobých výsledcích jsou limitované. Pokud je to z klinického hlediska nezbytné, lze zvážit použití metforminu během těhotenství a v perikoncepční fázi jako doplněk nebo alternativu k inzulinu.

Další benefity metforminu se sledují z hlediska jeho příznivého vlivu na střevní mikrobiom, studuje se jeho vliv na změnu složení mikrobioty směrem k eubióze. Současné přidání vhodných probiotik vedlo v klinických studiích k průkazu snížení FBG a HbA_1c, takže se tato kombinace studuje jako další podpora efektu metforminu v léčbě DM2. Je také dobré připomenout opakovaně se potvrzující účinek metforminu u prediabetu, o kterém vypovídají data ze známé studie DPP (Diabetes Prevention Program), kde metformin snížil již během 3 let riziko progrese z prediabetu do diabetu 2. typu, a měl by tedy být v této indikaci nejen nyní, ale také v budoucnu zajisté více používán.

V odborné literatuře lze dohledat skutečně veliké množství studií s metforminem, udává se, že je to přes 22 tisíc publikací. Z těchto dat lze vyčíst netradiční příběh léku, ve kterém nechybějí zvraty, zápletky a překvapení, rozhodně jde ale o příběh s dobrým koncem, který ještě neskončil.

Alexandra Izraelová
redakce MeDitorial

Zdroje:
1. UK Prospective Diabetes Study(UKP/DS)Group. Effect of intensive blood-control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS34). Lancet 1998; 352 (9131): 854–865.
2. Račická E. Metformin: stará látka – nové indikace. Klinická farmakologie a farmacie 2018; 31(1): 22–26. 
3. Garber A. J., Duncan T. G., Goodman A. M. et al. Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double‑blind, placebo‑controlled, dose‑responsetrial. Am J Med 1997; 103: 491–497.
4. Donnelly L. A., Morris A. D., Pearson E. R. Adherence in patients transferred from immediate release metformin to a sustained release formulation. Diabetes Obes Metab 2009; 11 (4): 338–342.
5. SPC Glucophage XR. Dostupné na: https://prehledy.sukl.cz/prehled_leciv.html#/detail-reg/0152143
6. SPC Glucophage. Dostupné na: https://prehledy.sukl.cz/prehled_leciv.html#/detail-reg/0201600
7. Kvapil M., Nováková M., Benešová K. a kol. Vývoj léčby neinzulínovými antidiabetiky České republice v letech 2010-2022. DMEV 2024; 2 (27): 61–66.
8. Wang H., Cordiner R. L. M., Huang Y. et al.; Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Cardiovascular safety in type 2 diabetes with sulfonylureas as second-line drugs: a nationwide population-based comparative safety study. Diabetes Care 2023; 46 (5): 967–977.
9. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu. Česká diabetologická společnost ČLS JEP. Dostupné na: www.diab.cz/standardy