Von Willebrandova choroba je nejčastější vrozenou krvácivou chorobou s prevalencí 1–100/10 000 obyvatel. Onemocnění je způsobeno kvantitativním (typ 1 a 3) nebo kvalitativním deficitem von Willebrandova faktoru (vWF). Nejtěžší formu přitom představuje typ 3, charakterizovaný těžkým kvantitativním defektem vWF.
Chirurgické zákroky u těchto pacientů mohou být spojeny s život ohrožujícím rizikem excesivního krvácení. Proto může být peroperačně vyžadována profylaktická terapie spočívající v podávání koncentrátu exogenního vWF a koagulačního faktoru VIII (FVIII). Dávkování koncentrátu závisí na závažnosti choroby a typu chirurgického zákroku. Několik prospektivních studií prokázalo hemostatický efekt koncentrátu vWF/FVIII během chirurgických procedur u dětí a dospělých s von Willebrandovou chorobou. Tato prospektivní studie (WONDERS) se soustředí na účinnost a bezpečnost koncentrátu vWF/FVIII v prevenci a terapii operačního krvácení u pacientů s von Willebrandovou chorobou. Přípravek je registrován pod obchodním názvem Wilate® a obsahuje stejný poměr vWF a FVIII.
Prospektivní otevřená nadnárodní klinická studie fáze III byla provedena u dětí a dospělých s von Willebrandovou chorobou podstupujících chirurgický zákrok. Byl hodnocen hemostatický efekt Wilate® v udržení peroperační a postoperační hemostázy. Studie se zúčastnilo 28 pacientů, kteří podstoupili 30 chirurgických zákroků. Byli monitorováni od operačního zákroku po dobu následujících 30 dnů nebo do propuštění ze zdravotnického zařízení.
Do studie byli zařazeni jedinci obou pohlaví starší 6 let s jakýmkoliv typem von Willebrandovy choroby. Typ 1 von Willebrandovy choroby mělo 7 pacientů, typ 2 měli 2 pacienti a typem 3 bylo postiženo 21 pacientů. Koncentrát byl podáván v bolusové infuzi intravenózně. Všichni pacienti dostali iniciálně preparát v dávce 60 IU/kg k zjištění in vivo recovery a kalkulaci doporučeného individuálního dávkování. Monitorována byla aktivita FVIII (FVIII:C) a vWF (vWF:RCo).
U velkých zákroků byla podána iniciální dávka 40–60 IU/kg k dosažení maximální plazmatické koncentrace (peak) 100 %. Udržovací dávka činila 20–40 IU/kg či polovinu iniciální dávky a byla podávaná každých 12–24 hodin k udržení nejnižší plazmatické koncentrace (trough) > 50 % po dobu alespoň 6 dnů. U malých zákroků byla aplikována iniciální dávka 30–60 IU/kg k dosažení maximální plazmatické koncentrace 50 %. Udržovací dávka činila 20–40 IU/kg podávaných každých 12–24 hod. k udržení minimální plazmatické koncentrace > 30 % po dobu alespoň 2 dnů. Doporučené dávkování bylo individuálně upravováno každému pacientovi s ohledem na iniciální recovery. Současně byla v průběhu podávání terapie pravidelně monitorována aktivita FVIII:C s cílem nepřesáhnout 250 %.
Primárním cílem bylo posouzení účinnosti pomocí objektivní 4bodové škály (excelentní, dobrá, uspokojující, žádná), která byla na konci výkonu hodnocena operatérem (založená na nutnosti podání krevní transfuze v důsledku intraoperačních krevních ztrát) a v pooperačním období investigátorem (založená na krevních ztrátách, prosakování rány a nutnosti podání krevní transfuze). Bezpečnost byla posuzována na základě monitorování vitálních funkcí, laboratorních parametrů a výskytu nežádoucích účinků.
Z celkem 30 chirurgických zákroků se jednalo o 21 velkých a 9 malých zákroků. Velké zákroky zahrnovaly ortopedické (9), gynekologické/porodnické (5), gastrointestinální (4), dentální (2) a otorinolaryngologické operace (2). Malé zákroky zahrnovaly dentální (5), ortopedické (2), oftalmologické (1) a otorinolaryngologické operace (1).
Celková úspěšnost léčby koncentrátem vWF/FVIII dosahovala 96,7 % na základě objektivních kritérií a posouzení nezávislého výboru pro monitorování údajů (98,75% CI 0,784−1,000). U malých zákroků činila míra úspěšnosti 100 % (98,75% CI 0,569−1,000), u velkých zákroků 95,2 % (98,75% CI 0,704−1,000). Celková míra úspěšnosti léčby u typu 3 von Willebrandovy choroby činila 100 % (98,75% CI 0,785−1,000), u typu 2 také 100 % (98,75% CI 0,079−1,000) a 85,7 % u typu 1 (98,75% CI 0,328−0,999).
Pouze jeden zákrok byl hodnocený jako neúspěšný, a to v důsledku jak intraoperační efektivity hodnocené (operatérem i nezávislým výborem pro monitorování údajů) jako uspokojující, tak i efektivity v pooperačním období uzavřené jako dobré a uspokojující. Jednalo se o pacienta s typem 1 von Willebrandovy choroby, který podstoupil levostrannou lumbální laminektomii (klasifikovanou jako velký chirurgický zákrok), u něhož byla pozorována mírně vyšší krevní ztráta (25 ml) v porovnání s očekávanou krevní ztrátou u pacienta s normální hemostázou (20 ml). U tohoto pacienta nebylo nutné podání další krevní transfuze nebo přídatných dávek koncentrátu, pooperačně došlo k rozvoji hematomu a induraci rány, při propuštění však byla rána zhojena. Investigátoři později poznamenali, že tyto problémy byly způsobeny intraoperačními komplikacemi.
Intraoperační ztráty krve byly nižší oproti maximálním očekávaným ztrátám u 28 z 30 zákroků. Během studie nebyla zaznamenána žádná tromboembolická komplikace, rozvoj inhibitoru nebo virová sérokonverze. U 5 pacientů se rozvinulo celkem 8 nezávažných vedlejších účinků pravděpodobně souvisejících s léčbou. Jednalo se o hypersenzitivitu, hrudní dyskomfort, pocit horka, závratě a pokles tlaku krve. Všechny tyto nežádoucí účinky byly hodnoceny jako mírné nebo střední intenzity a odezněly bez následků. Pooperační hematomy se objevily po 4 zákrocích a nevyžadovaly intervenci.
Z výsledků studie vyplývá, že koncentrát vWF/FVIII, který je registrován pod obchodním názvem Wilate®, prokázal účinnou prevenci a terapii krvácení u pacientů s von Willebrandovou chorobou, kteří podstoupili operační zákrok. Přípravek nebyl spojen s žádnými klinicky signifikantními bezpečnostními hrozbami.
(holi)
Zdroj: Srivastava A., Serban M., Werner S. et al. Efficacy and safety of a VWF/FVIII concentrate (Wilate®) in inherited von Willebrand disease patients undergoing surgical procedures. Haemophilia 2017 Mar; 23 (2): 264–272, doi: 10.1111/hae.13106.
