Autosomálně dominantní dědičný nádorový syndrom označovaný jako HDGC (hereditary diffuse gastric cancer) je způsoben mutací v genu pro epitelový kadherin 1 (CDH1) lokalizovaném na krátkém raménku chromosomu 16. E-kadherin je nádorový supresor, jehož inaktivace predisponuje k difuznímu karcinomu žaludku, s odhadovaným celoživotním rizikem (výskyt karcinomu ve věku < 80 let) asi 67–70 % u mužů a 56–83 % u žen.1
Vzhledem k velmi nepříznivé prognóze pokročilých nádorů žaludku je klíčová časná diagnostika HDGC. Dle českých doporučení je ke genetickému testování indikovaný pacient s rodinnou anamnézou nádorů žaludku, z nichž alespoň 1 je difuzního typu, u přímých příbuzných (v případě ≥ 3 tumorů bez věkového omezení, dále u ≥ 2 nádorů, pokud je alespoň 1 diagnostikován před 50. rokem, nebo u solitárního případu difuzního karcinomu žaludku do 40 let věku). Dále se testují pacienti s osobní či rodinnou anamnézou duplicity difuzního karcinomu žaludku a lobulárního nádoru prsu, z nichž nejméně 1 byl diagnostikován před 50. rokem věku.2
V případě prokázané patogenní mutace CDH1 se provádí 1–2× ročně screeningová gastroskopie s využitím slizničního barvení a četnými biopsiemi, ve věku 20–30 let se doporučuje provést profylaktickou totální gastrektomii. U žen od 30 let se navíc 1× ročně provádí zobrazovací vyšetření prsu (mamografie a MRI).3
Se stoupajícím využitím genetického testování vyvstává otázka, jak nejlépe postupovat u osob s patogenní mutací CDH1 bez rodinné anamnézy nádorů žaludku. Incidentální nálezy takovýchto mutací se vyskytují s frekvencí cca 0,06–1,26 %. Podle analýzy kohorty s náhodně objevenou mutací CDH1 (n = 16) jevili všichni 3 jedinci, kteří se rozhodli podstoupit profylaktickou gastrektomii, známky okultního difuzního karcinomu dle vyšetření tkáně patologem.4 Potřeba rutinního provádění profylaktické gastrektomie u těchto nemocných však stále zůstává nejasná.
O své zkušenosti s managementem péče o takovouto pacientku se v časopisu Molecular Genetics & Genomic Medicine nedávno podělil tým z univerzitní nemocnice v Madridu.1
Žena ve věku 47 let bez nádorů prsu či ovarií v rodinné anamnéze se v červenci 2021 dostavila na pohotovostní oddělení s přibližně 4 měsíce trvající bolestí v oblasti pánve. Ultrazvukové vyšetření ukázalo suspektní karcinom ovaria. Následné CT vyšetření hrudního a břicha ukázalo bilaterální ovariální masu, peritoneální karcinomatózu a patologickou obturatorní lymfadenopatii. Hladina markeru Ca-125 dosahovala 597 kU/l.
Byla proto provedena bilaterální salpingo-ooforektomie, hysterektomie, lymfadenektomie, infrakolická omentektomie a resekce peritoneálních infiltrátů. Diagnostikován byl pokročilý serózní karcinom vaječníků (stadium IIIc). Následně pacientka podstoupila 6 cyklů adjuvantní chemoterapie kombinací karboplatina/paklitaxel. Byla vyloučena somatická mutace genu BRCA1 a nasazena udržovací léčba niraparibem.
Dále bylo provedeno genetické testování panelu zárodečných mutací, které odhalilo heterozygotní deleci v genu CDH1 zahrnující ztrátu exonu 16 a části nepřekládané oblasti na 3‘ konci (3’UTR). Rodiče pacientky byli posléze také testováni, a to s negativním výsledkem, u probandky se tedy mutace vyskytla de novo.
Pacientka byla dále sledována na gastroenterologii prostřednictvím chromoendoskopického vyšetření v intervalu 6 měsíců. Bioptické vzorky byly odebírány dle Cambridgeského protokolu, cožž zahrnuje cílené odběry z viditelných lézí či bledých oblastí a dále 6 náhodných biopsií pro každou oblast žaludku: fundus, kardie, tělo, přechodná zóna, antrum, pylorus.
V červnu 2023 byl zachycen a diagnostikován difuzní adenokarcinom s predominancí prstenčitých buněk a negativní expresí E-kadherinu. Doplňková vyšetření pomocí PET/CT a endoskopické ultrasonografie byla bez klinicky významných nálezů. Hladina karcinoembryonálního antigenu (CEA) činila 2,2 μg/l.
Pacientka podstoupila profylaktickou totální gastrektomii. Histologické vyšetření prokázalo fokální adenokarcinom v oblasti antra klasifikovaný jako pT1aN0 (stadium Ia).
Dosud není k dispozici dostatek dat o incidenci nádorů žaludku u osob s náhodně zjištěnou mutací CDH1. Zdá se, že riziko onemocnění se liší v závislosti na rodinné anamnéze a je větší u pacientů s výskytem karcinomu žaludku u blízkých příbuzných. Klasifikace jednotlivých mutací také není vždy jednoznačná, nejobvyklejším typem patogenních změn jsou mutace vedoucí k předčasnému stop-kodonu (přibližně 80 % případů).
U prezentovaného případu se de novo ztráta exonu 16 projevila jako patogenní a pacientce byl diagnostikován karcinom žaludku v průběhu 1 roku od zjištění mutace CDH1. Aby bylo možné určit optimální strategii managementu nositelů náhodně zjištěných mutací CDH1, je třeba získat více dat i na základě kazuistik, jako je citovaný případ popsaný španělskými odborníky.
(este)
Zdroje:
1. Garitaonaindia Y., Méndez M., Valentín F. et al. Clinical approach for managing patients with unexpected CDH1 mutations: a case report. Mol Genet Genomic Med 2024 Jul; 12 (7): e2496, doi: 10.1002/mgg3.2496.
2. Puchmajerová A., Vasovčák P., Macháčková E. a kol. Hereditární difuzní karcinom žaludku. Klinická onkologie 2012; 25 (Suppl.): S30–S33. Dostupné na: www.linkos.cz/files/klinicka-onkologie/172/4056.pdf
3. Péče o zdravé nositele mutací spojených se zvýšeným rizikem nádorů. In: Kiss I. (ed.). Modrá kniha České onkologické společnosti, 30. aktualizace. Masarykův onkologický ústav, Brno, 1. 3. 2024. Dostupné na: www.linkos.cz/files/modra-kniha/23/934.pdf
4. Lowstuter K., Espenschied C. R., Sturgeon D. et al. Unexpected CDH1 mutations identified on multigene panels pose clinical management challenges. JCO Precis Oncol 2017; 1 : 1–12, doi: 10.1200/PO.16.00021.
