Myeloproliferativní neoplazie dělíme na chronickou myeloidní leukémii (CML), pro niž je typická přítomnost filadelfského (Ph) chromosomu s translokací a fúzi genů BCR::ABL, a Ph-negativní MPN, u nichž se nejčastěji vyskytují aktivační mutace v genu pro Janusovu kinázu 2 (JAK2), méně často pak v jiných genech (např. MPL či CALR). V závislosti na charakteru mutací se potom Ph-negativní onemocnění prezentuje jako pravá polycytémie (polycythaemia vera), primární myelofibróza či esenciální trombocytémie.
Fúze BCR::ABL a mutace JAK2V617F byly považovány za vzájemně neslučitelné, v poslední době však přibývá údajů o pacientech, u nichž se obě tyto aberace vyskytly současně. Odhadovaná frekvence výskytu takových případů činí asi 0,2–2,5 %.
Aberace mohou být detekovány současně nebo může mutace JAK2 vzniknout de novo u pacienta s CML léčeného inhibitory tyrosinkináz; případně u nemocného s dlouholetou JAK2-pozitivní MPN může dojít k fúzi BCR::ABL.
Dosud bylo v literatuře popsáno 87 případů. Dostupná data shrnuje systematický přehled nedávno publikovaný v časopisu Frontiers of Oncology, jehož autoři se rozhodli prozkoumat klinické charakteristiky této skupiny pacientů. Současný výskyt obou aberací je totiž matoucí a jeho projevy mohou být snadno mylně interpretovány jako progrese onemocnění nebo rezistence k léčbě, což vede k neadekvátnímu managementu péče.
Vodítka poskytují změny v klinické symptomatologii, laboratorní vyšetření i morfologie kostní dřeně. Histologické vyšetření kostní dřeně v průběhu léčby může ukázat posun fenotypu od CML k Ph-negativní MPN a naopak.
Pokud se u pacientů s CML, kteří při léčbě dosáhli molekulární odpovědi (MR), objeví celkové příznaky, splenomegalie, nárůst počtu trombocytů či erytrocytů nebo cytopenie, měl by hematolog vzít v úvahu možnou koexistenci s Ph-negativní MPN a vyšetřit mutace v genech JAK2, MPL a CALR. Naopak u pacientů se známou Ph-negativní MPN by na možný rozvoj CML měl upozornit neočekávaný nárůst počtu lymfocytů či trombocytů nebo změna v příznacích onemocnění.
Optimální postup léčby u těchto pacientů není vzhledem k nedostatku dat jasný. Zdá se, že u nemocných se současným výskytem obou abnormit je CML relativně dobře zvladatelná, často s dobrou odpovědí na různé inhibitory tyrosinkináz. Zda je současné podávání inhibitoru JAK2 optimální terapeutickou strategií, však dosud není objasněno. Slibně se jeví i alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk, ale je zapotřebí zhodnotit její výsledky na základě většího množství případů.
O své zkušenosti s léčbou dvou pacientů se prostřednictvím stručných kazuistik podělili rovněž italští autoři citovaného systematického přehledu.
Pacientka ve věku 56 let s prefibrotickou JAK2-pozitivní (mutace V617F v genu JAK2) Ph-negativní primární myelofibrózou (PMF) diagnostikovanou před 13 lety byla vyšetřena pro nárůst počtu lymfocytů. Vzhledem k opakovaným mozkovým tromboembolickým příhodám byla léčena nejprve kyselinou acetylsalicylovou (ASA) s hydroxyureou a následně po dobu 8 let interferonem alfa (IFN-α) s dobrou kontrolou onemocnění.
V době přijetí do centra byla pozorována progresivní leukocytóza (až 48,1 × 109/l) s normální hladinou hemoglobinu i počtem trombocytů. Analýza karyotypu ukázala filadelfský chromosom a fluorescenční in situ hybridizace (FISH) potvrdila fúzi BCR::ABL v 99 % interfázních jader. Mutace JAK2V617F byla taktéž stále přítomná, s alelovou zátěží 21,5 %. Mutace MPL ani CALR detekovány nebyly. Histopatologické vyšetření vzorku kostní dřeně ukazovalo na CML v chronické fázi.
Pacientce byl nasazen imatinib v denní dávce 400 mg; 3měsíční terapie vedla ke kompletní cytogenetické odpovědi a snížení výskytu transkriptu BCR::ABL (10 %), alelová zátěž JAK2V617F však vzrostla na 89,8 %. Proto byl do léčby znovu zaveden IFN-α (3 MU 1× za 10 dnů), který v kombinaci s imatinibem a ASA umožnil dobrou kontrolu CML s dosažením hluboké molekulární odpovědi (DMR) a pozitivitou JAK2 s konstantní alelovou zátěží (20 %) po 7 letech od stanovení diagnózy CML.
Do centra byla referována 82letá pacientka s JAK2V617F-pozitivní PMF (alelová zátěž 27 %) diagnostikovanou před 7 lety, která byla léčena hydroxyureou pouze po krátkou dobu po stanovení diagnózy, a to vzhledem ke kožním nežádoucím reakcím na terapii. Pacientka byla v centru vyšetřena pro progresivní leukocytózu (53,8 × 109/l) s mírnou anémií a normálním počtem trombocytů.
Vyšetření odhalilo fúzi BCR::ABL v 90 % interfázních jader a potvrdilo mutaci JAK2 (alelová zátěž 30 %). Byla pozorována splenomegalie a diagnostikována CML v chronické fázi na pozadí fibrotické PMF (retikulinová fibróza stupně 3). Pacientce byla nasazena léčba imatinibem v dávce 100 mg/den, později zvýšené na 200 mg. Po 4 měsících došlo k poklesu výskytu BCR::ABL na 18 %.
Vzhledem k progredující trombocytóze (> 1000 × 109/l) byla po dalších 5 měsících provedena nová biopsie kostní dřeně, která ukázala hypercelularitu (80 %) s převahou myeloidní linie a nárůstem variabilních megakaryocytů. Byla potvrzena perzistence mutace JAK2 (alelová zátěž 15 %) i BCR::ABL (15 %). Pacientce byl k imatinibu 200 mg/den přidán rekombinantní IFN-α-2b (750 kU/den). Po roce této terapie poklesl počet trombocytů na 500 × 109/l a bylo dosaženo velké molekulární odpovědi CML (BCR::ABL 0,07 %) i snížení alelové zátěže JAK2 (5 %). Pacientka stále pokračuje v nasazené terapii s dobrou kontrolou onemocnění 24 měsíců od diagnózy CML.
(este)
Zdroj: Zanelli M., Bisagni A., Sanguedolce F. et al. Co-occurrence of JAK2-V617F mutation and BCR::ABL1 translocation in chronic myeloproliferative neoplasms: a potentially confounding genetic combination. Front Oncol 2024 Jan 12; 13: 1329298, doi: 10.3389/fonc.2023.1329298.
