Jak snížit riziko žilní tromboembolie u uživatelek kombinované hormonální antikoncepce?

Riziko tromboembolie při užívání pohlavních hormonů

Užívání HAK s sebou nese zvýšené riziko prvního výskytu žilní tromboembolie (VTE) s poměrem rizik (HR) 3,5 (95% interval spolehlivosti [CI] 2,9–4,3). Toto riziko se může ještě zvýšit v případě přípravků s vyššími dávkami estrogenu (> 30 μg ethinylestradiolu) a progestinů jiných než levonorgestrel.^{1, 2}

Mechanismus, kterým užívání hormonální terapie (HAK či substituční léčby) vede ke zvýšenému riziku VTE, dosud není plně vysvětlen. Bylo pozorováno, že hormonální léčba zvyšuje tvorbu trombinu a hladiny D-dimerů, má také vliv na regulaci funkce endotelu cév. Některé studie naznačují vliv estrogenů na expresi metaloproteináz extracelulární matrix cévní stěny.¹

Riziko VTE dále zvyšují následující faktory:

• Chronická onemocnění: Se středním rizikem VTE jsou spojena některá autoimunitní onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémový lupus erythematosus, idiopatické střevní záněty) nebo chronické městnavé srdeční selhání. S vysokým rizikem se pojí antifosfolipidový syndrom,¹ naopak diabetes je spojen s nízkým rizikem VTE (HR 1,35 dle metaanalýzy epidemiologických studií s více než 800 miliony osob).³
• Kouření: Metaanalýza dat od více než 700 tisíc osob bez přítomnosti kardiovaskulárního onemocnění či VTE při zahájení sledování vyčíslila riziko kuřáctví vzhledem k VTE na HR 1,38.⁴
• Obezita: Ve vztahu k VTE je považována za slabší rizikový faktor, trombózu může způsobovat na základě vyšší aktivity adipocytokinů, například lektinu a adiponektinu, které zvyšují koagulační aktivitu, podporují zánětlivé procesy a snižují aktivitu fibrinolytické kaskády.¹
• Individuální genetické rizikové faktory, kterým se budeme podrobněji věnovat dále.

Genetická rizika VTE

Bylo nalezeno mnoho variant genů spojených se zvýšeným rizikem VTE. Mezi nejčastější patří tzv. Leidenská mutace v genu pro koagulační faktor V (F5 Leiden; přítomná u cca 5 % bělošské populace) a mutace G20210A v genu pro protrombin (F2; přítomná u cca 2 % bělošské populace). Riziko prvního výskytu VTE je u heterozygotních přenašečů těchto mutací zvýšené přibližně 4–8×, u homozygotů je relativní riziko až 30–80násobné.⁵

Několik studií demonstrovalo synergický účinek trombofilních mutací a HAK. U těchto žen může být výsledné riziko výskytu VTE 34–45násobné.⁵ Ze 2613 žen léčených pro VTE v pařížské univerzitní nemocnici mělo 15,9 % mutaci F5 Leiden a 69 % užívalo HAK.⁶

Identifikace žen s dědičnou trombofilií – nenaplněná medicínská potřeba?

Ačkoliv Světová zdravotnická organizace (WHO) považuje podávání HAK ženám s trombofilními mutacemi za nepřijatelné zdravotní riziko, nedoporučuje před zahájením užívání HAK celoplošný screening vzhledem k nízké prevalenci těchto mutací a vysokým nákladům na vyšetření.⁵

V Česku je v souvislosti s předepsáním HAK pojišťovnami hrazený screening Leidenské mutace u rizikových pacientek – žen s pozitivní osobní anamnézou prodělané tromboembolické nemoci nebo pozitivní rodinnou anamnézou u příbuzných 1. linie. Podmínkou úhrady je indikace oprávněným lékařem (gynekolog, klinický genetik) s prokazatelným odůvodněním vyšetření.⁷

Screening se vyplácí

V českých podmínkách byla nedávno provedena analýza nákladů a přínosů, která zkoumala prevalenci trombofilních mutací (F5 Leiden a mutace v genu F2 pro protrombin) identifikovaných pomocí digitální kapkové polymerázové řetězové reakce (ddPCR) ve vzorku 148 studentek Ostravské univerzity (z toho 20 % kuřaček).

U 6 žen (4,1 %) byla potvrzena mutace F5, u 3 (2 %) mutace F2. Na základě těchto dat výzkumníci vytvořili model, který vyčíslil, že plošný screening 50 tisíc žen, které v Česku průměrně každoročně zahájí užívání HAK, by při maximální compliance (tedy neužívání HAK a zanechání kouření) mohl zabránit 68 případům VTE v průběhu průměrné doby užívání HAK (5,7 roku). Náklady na testování této kohorty byly vyčísleny na 2,25 milionu USD, ušetřené náklady spojené s léčbou VTE by však dosáhly 16 milionů USD.⁸

(este)

Zdroje:
1. Pastori D., Cormaci V. M., Marucci S. et al. A comprehensive review of risk factors for venous thromboembolism: from epidemiology to pathophysiology. Int J Mol Sci 2023 Feb 5; 24 (4): 3169, doi: 10.3390/ijms24043169.
2. de Bastos M., Stegeman B. H., Rosendaal F. R. et al. Combined oral contraceptives: venous thrombosis. Cochrane Database Syst Rev 2014 Mar 3; (3): CD010813, doi: 10.1002/14651858.CD010813.pub2.
3. Bai J., Ding X., Du X. et al. Diabetes is associated with increased risk of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2015; 135 (1): 90–95, doi: 10.1016/j.thromres.2014.11.003.
4. Gregson J., Kaptoge S., Bolton T. et al. Cardiovascular risk factors associated with venous thromboembolism. JAMA Cardiol 2019; 4 (2): 163–173, doi: 10.1001/jamacardio.2018.4537. 
5. Douxfils J., Morimont L., Bouvy C. Oral contraceptives and venous thromboembolism: focus on testing that may enable prediction and assessment of the risk. Semin Thromb Hemost 2020; 46 (8): 872–886, doi: 10.1055/s-0040-1714140.
6. Hugon-Rodin J., Horellou M. H., Conard J. et al. Type of combined contraceptives, factor V Leiden mutation and risk of venous thromboembolism. Thromb Haemost 2018; 118 (5): 922–928, doi: 10.1055/s-0038-1641152.
7. Otázky týdne. Vyšetření na Leidenskou mutaci. Všeobecná zdravotní pojišťovna ČR, 5. 12. 2022. Dostupné na: www.vzp.cz/o-nas/tiskove-centrum/otazky-tydne/vysetreni-na-leidenskou-mutaci
8. Riedlová P., Kramná D., Ostřížková S. et al. Examination of in factor V Leiden and prothrombin II thrombophilic mutations in Czech young women using ddPCR – prevalence and cost-benefit analysis. Healthcare (Basel) 2021; 9 (12): 1656, doi: 10.3390/healthcare9121656.