Nežádoucí účinky léčiv (ADRs – adverse drug reactions) jsou velmi častou příčinou hospitalizace. Odhaduje se, že v Evropě jsou ADRs zodpovědné za 2,5–10,6 % všech hospitalizací. Jsou také spojené s nižší adherencí k léčbě a vyššími zdravotnickými výdaji. Některé z těchto příhod jsou způsobeny lidskou chybou, část z nich je však idiosynkratických a potenciálně ovlivněných genetickými faktory. Téměř polovina spontánně nahlášených ADRs by mohla mít identifikovatelnou příčinu, nejpravděpodobněji genetickou variabilitu.
Farmakogenetika se zabývá vlivem genetických odchylek v transportérech, enzymech metabolizujících léčiva nebo v proteinech, na něž léčivo cílí. Farmakogenetická analýza dokáže předpovědět určitou část variability v účinnosti a bezpečnosti léčiv a identifikovat pacienty v riziku potenciálních lékových interakcí a nežádoucích účinků léčiv. Farmakogenetický profil pacienta také napoví, jaké dávkování zvolit, aby bylo dosaženo optimálního poměru efektivity a bezpečnosti léčby.
Autoři přehledu nedávno publikovaného v The Pharmacogenomics Journal se své práci zaměřili na dostupné důkazy o preventivním farmakogenomickém testování v klinické praxi.1
Jednou z největších studií zaměřených na tuto problematiku bylo otevřené multicentrické kontrolované randomizované hodnocení PREPARE, které probíhalo v 7 evropských zemích a zúčastnilo se ho téměř 7 tisíc pacientů. U všech bylo testováno 50 zárodečných mutací ve 12 genech pro metabolismus a transport léčiv a receptorovou aktivitu. Experimentální skupina byla léčena dle doporučení Nizozemské pracovní skupiny pro farmakogenetiku (DPWG), zatímco kontrolní skupina dostávala léčbu podle obvyklých postupů.
U 1558 pacientů byla identifikována klinicky relevantní genetická varianta ovlivňující farmakologický profil předepsaného léčiva. Klinicky relevantní ADR se vyskytla u 21 % z těchto pacientů v experimentální skupině a u 28 % v kontrolním rameni (poměr šancí [OR] 0,70; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,54–0,91; p = 0,0075). Léčba nastavená dle individuálního farmakogenetického profilu tedy významně snížila incidenci klinicky relevantních ADRs.2
V rámci programu PREDICT, který byl zahájen v roce 2010 na Vanderbiltově univerzitě v Nashvillu, bylo preventivně otestováno přes 10 tisíc pacientů pomocí farmakogenetického panelu 184 variant ve 34 genech. Nejméně 1 klinicky relevantní varianta byla identifikována u 91 % pacientů. Frekvence klinicky vysoce relevantních variant pro jednotlivé páry genů a léčiv se pohybovala v rozmezí od 0 do 2,5 %. Analýza také ukázala, že preventivní panelové testování oproti reaktivnímu vyšetření jednotlivých genů relevantních pro předepisované léčivo snižuje náklady na testování.3
Preventivní farmakogenomické testování bylo v rámci programu RIGHT 10K zavedeno i na Mayo Clinic v Rochesteru s pomocí genetiků z Baylor College of Medicine v Houstonu. Sekvenování 77 farmakogenů bylo provedeno na 10 077 vzorcích dobrovolníků z biobanky Mayo Clinic. Výsledkem byla definice fenotypů odpovědi na léčbu na základě 13 genů ovlivňujících 21 různých léčiv a tyto údaje byly zaneseny do zdravotní dokumentace testovaných pacientů. Klinicky relevantní varianty u nejméně 3 testovaných genů byly nalezeny u 79 % probandů.4
Menší studie provedená u 110 pacientů v péči centra domácí péče v Searcy v Arkansasu ukázala, že terapie vedená dle výsledků preventivního farmakogenetického testování u pacientů starších 50 let, kteří užívali několik různých léčiv, snižovala oproti běžnému postupu počet rehospitalizací v 60 dnech po propuštění do domácího ošetřování o 52 % (poměr rizik [RR] 0,48; 95% CI 0,27–0,82; p = 0,007).5
Preventivní farmakogenetické testování má potenciál predikovat ADRs a předcházet jejich vzniku, čímž snižuje náklady na zdravotní péči a zlepšuje výsledky zdravotní péče. Důkazy z několika randomizovaných studií hovoří pro použití preventivního testování pro zvýšení bezpečnosti léčby.
Pro identifikaci optimálního seznamu genů ovlivňujících farmakokinetiku a farmakodynamiku léčiv pro predikci individuální odpovědi pacienta a jeho rizika nežádoucích účinků je třeba provádět genomové asociační studie napříč všemi terapeutickými oblastmi.
(este)
Zdroje:
1. Chenchula S., Atal S., Uppugunduri C. R. S. A review of real-world evidence on preemptive pharmacogenomic testing for preventing adverse drug reactions: a reality for future health care. Pharmacogenomics J 2024 Mar 15; 24 (2): 9, doi: 10.1038/s41397-024-00326-1.
2. Swen J. J., van der Wouden C. H., Manson L. E. et al.; Ubiquitous Pharmacogenomics Consortium. A 12-gene pharmacogenetic panel to prevent adverse drug reactions: an open-label, multicentre, controlled, cluster-randomised crossover implementation study. Lancet 2023; 401 (10374): 347–356, doi: 10.1016/S0140-6736(22)01841-4.
3. Van Driest S. L., Shi Y., Bowton E. A. et al. Clinically actionable genotypes among 10,000 patients with preemptive pharmacogenomic testing. Clin Pharmacol Ther 2014; 95 (4): 423–431, doi: 10.1038/clpt.2013.229.
4. Wang L., Scherer S. E., Bielinski S. J. et al. Implementation of preemptive DNA sequence-based pharmacogenomics testing across a large academic medical center: the Mayo-Baylor RIGHT 10K Study. Genet Med 2022; 24 (5): 1062–1072, doi: 10.1016/j.gim.2022.01.022.
5. Elliott L. S., Henderson J. C., Neradilek M. B. et al. Clinical impact of pharmacogenetic profiling with a clinical decision support tool in polypharmacy home health patients: a prospective pilot randomized controlled trial. PLoS One 2017; 12 (2): e0170905, doi: 10.1371/journal.pone.0170905.
