72letý pacient byl v květnu 2022 vyšetřován pro pancytopenii. Vstupní vyšetření krevního obrazu: leukocyty 1,05 × 109/l, hemoglobin 123 g/l, trombocyty 149 × 109/l, neutrofily 0,16 × 109/l, blasty 5 %.
Pacient byl doposud zdráv, klinicky v dobrém stavu, výkonnostní stav (PS) dle ECOG 0. V anamnéze měl od roku 2010 chronickou hepatitidu B – imunotolerantní formu. V době stanovení diagnózy akutní myeloidní leukémie (AML) byla pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) potvrzena hraniční virémie a hepatologem nasazena antivirotika (entekavir).
Po molekulárně genetickém vyšetření z aspirátu kostní dřeně byla diagnóza uzavřena jako AML s mutací NPM1 dle WHO 2022. Fúzní geny negativní, FLT3/ITD negativní. Podle sekvenování nové generace (NGS): NPM1 – 6 %, STAG2 – 13 %. Riziko dle ELN nízké.
Vzhledem k věku pacienta, který byl v dobré kondici, jsme zahájili 1. cyklus léčby azacitidinem na 7 dní (75 mg/m2 D1–7) ještě v květnu 2022. Zároveň jsme požádali zdravotní pojišťovnu o schválení venetoklaxu dle §16. Po celou dobu 1. cyklu azacitidinu byly hodnoty krevního obrazu bez větších změn, dominovala neutropenie IV. stupně, 1× byla podána substituce erytrocytů transfuzním přípravkem – 2 TU ERD.
Od 2. cyklu byl k azacitidinu (75 mg/m2 D1–7) přidán venetoklax 100 mg, který byl postupně navýšen na dávku 400 mg (rump-up fáze), délka podání činila 28 dní. V červenci 2022 po 2. cyklu azacitidinu s venetoklaxem došlo k normalizaci krevního obrazu a v kostní dřeni bylo dosaženo molekulární remise (negativita NPM1).
V reálné praxi můžeme vidět velmi rychlé odpovědi po zahájení léčby kombinací venetoklax + azacitidin. Odpovídá to výsledkům studie VIALE-A, kde například medián doby do dosažení remise byl u pacientů léčených touto kombinací 1,3 měsíce, přičemž většina pacientů odpověděla během 1. a 2. cyklu léčby.1
Pozn.: AZA – azacitidin; VEN – venetoklax; CR – kompletní remise; CRi – kompletní remise s neúplným hematologickým zotavením.
Reference: SPC Venclyxto.
3. cyklus azacitidinu s venetoklaxem byl podán ve standardních dávkách stejně jako 1. cyklus. 22. den 3. cyklu se u pacienta objevily febrilie a flegmona v oblasti pravého zápěstí, příčinou bylo kousnutí muchničkou. Postupně se v oblasti flegmony rozvinula centrální nekróza s nutností chirurgického ošetření. V krevním obrazu byla významná pancytopenie (leukocyty 0,88 × 109/l, hemoglobin 94 g/l, trombocyty 26 × 109/l, neutrofily 0,18 × 109/l). Z rány i hemokultury byla kultivována Pseudomonas aeruginosa dobře citlivá na standardní perorální antibiotika. Podání venetoklaxu bylo ukončeno. Pro neutropenii stupně IV byl aplikován faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF), po kterém došlo k rychlé úpravě leukopenie do normy. Pro protrahované febrilie a defekt na zápěstí musel být další cyklus chemoterapie odložen o 21 dní. V době zahájení 4. cyklu byla v krevním obrazu zjištěna významná neutropenie i přes předchozí podání G-CSF.
Užívání venetoklaxu v kombinaci s azacitidinem může vést u pacientů s AML k vzniku protrahované neutropenie. V případě jejího dlouhodobého výskytu je doporučováno upravit délku cyklů, případně dávku azacitidinu a následně i venetoklaxu. Proto bylo podání azacitidinu zkráceno na 5 dní a podání venetoklaxu v dávce 400 mg na 14 dní. 10. den cyklu byl podán depotní G-CSF. Přesto pacient leukocyty nezreparoval do normy a zůstal neutropenický (neutropenie II.–III. stupně), s mírnou anémií, trombocyty byly v normě.
Další cykly byly o hledání optimální dávky azacitidinu a venetoklaxu s cílem minimalizovat neutropenii III.–IV. stupně a nevystavovat pacienta v molekulární remisi AML riziku infekčních komplikací. Postupně jsme vytitrovali dávku, jež byla přijatelná a kterou jsme opakovali do 18. cyklu: azacitidin 45 mg/m2 D1–5, venetoklax 200 mg D1–14, k tomu antibiotická profylaxe ciprofloxacinem, 10. den cyklu pravidelně podáván pegylovaný G-CSF, interval podání chemoterapeutických cyklů 5 týdnů. Azoly jako profylaxi pacient vzhledem k anamnéze chronické hepatitidy B nikdy nedostával. Přestože během léčby prodělal několik infektů horních cest dýchacích včetně COVID-19, nikdy nešlo o závažné stavy a na zvládnutí infektu stačila běžná perorální antibiotika. Mykotickou pneumonii ani jinou mykotickou infekci nikdy neměl.
V posledních měsících došlo k progresi neutropenie pravděpodobně na podkladě toxicity léčby. Hemoglobin a trombocyty zůstaly v normě jen s malými výkyvy dle fáze cyklu, NPM1 je nadále negativní a pacient se nachází v kompletní remisi. Od 18. cyklu bylo vzhledem k přetrvávající neutropenii zkráceno podání venetoklaxu na 10 dní, dávka azacitidinu (45 mg/m2 D1–5), antibiotická profylaxe a podání pegylovaného G-CSF zůstala stejná. Aktuálně probíhá 21. cyklus léčby.
Pacient nyní 2 roky od stanovení diagnózy AML žije plnohodnotný život bez větších omezení. Před 6 měsíci podstoupil bez komplikací operaci rotátorové manžety levého ramene. Bolest ramene je v současné době největší nepříjemnost, která jej omezuje v běžném životě.
Venetoklax s azacitidinem v podstatě úplně změnil léčebné možnosti a výsledky nemocných s AML, kteří nejsou způsobilí k intenzivní léčbě. Při této terapii vidíme vysokou míru dosažení léčebných odpovědí a významného zlepšení přežívání těchto pacientů. Zároveň můžeme očekávat snížení četnosti podávání transfuzí krevních destiček a erytrocytů.
Mezi úskalí tohoto režimu patří jeho toxicita, kterou je nutno řešit v běžné klinické praxi. U pacientů, kteří dosáhnou kompletní remise, se nemusíme bát redukce dávky léků nebo dávkovacího schématu ani použití granulocytových růstových faktorů ke zkrácení doby neutropenie. Díky tomu dokážeme najít optimální podmínky léčby pro každého pacienta.
MUDr. Jolana Mertová
Ústav hematologie a krevní transfuze v Praze
