Jaká je současná prevalence gastrointestinálního (GI) krvácení nebo komplikací v důsledku používání nesteroidních protizánětlivých léčiv?
Gastrointestinální krvácení se může vyskytnout přibližně u 1 až 4 % pacientů, kteří užívají pravidelně NSAIDs; výskyt závisí na konkrétním léku a na rizikových faktorech. Asi u 1 % pacientů se mohou objevit závažné komplikace včetně perforace vředu nebo závažného krvácení, riziko se zvyšuje s dlouhodobým užíváním a vyššími dávkami NSAIDs. Dyspeptické obtíže a abdominální dyskomfort jsou v souvislosti s užíváním těchto léků relativně časté.
Můžete uvést nejčastější klinické projevy, jež by lékaři měli sledovat u pacientů užívajících NSAIDs, aby rychle identifikovali možné GI krvácení?
Měli bychom se zaměřit na bolesti břicha a břišní dyskomfort, nauzeu, ptát se aktivně na melénu (a pacientovi vysvětlit, co meléna přesně znamená), hematemézu, přítomnost krve ve stolici, zvýšenou únavnost a nevýkonnost, vnímat bledý kožního kolorit. Závažnější krvácení bývá spjato s oběhovou odezvou. Měli bychom také zpozornět v případě výskytu nejasné anémie a sideropenie. Hodnotíme nutriční stav pacienta včetně potenciálního váhového úbytku. Součástí klinického vyšetření je u těchto pacientů vždy vyšetření per rectum. Po zhodnocení anamnézy, rizikových faktorů a po pečlivém klinickém vyšetření pak indikujeme endoskopická vyšetření trávicího traktu pacienta.
Existují demografické skupiny nebo specifické diagnózy, které jsou spojené s vyšším rizikem GI komplikací při užívání NSAIDs? Jak by měla být léčba přizpůsobena těmto pacientům?
Jedná se zejména o osoby starší 65 let, kteří užívají NSAIDs po delší období, dále pak o nemocné, kteří již mají v anamnéze peptické vředy či jiné epizody krvácení do trávicího traktu a u nichž předpokládáme selhávání protektivních vlastností sliznice trávicího traktu. Rovněž bychom měli být zvýšeně opatrní v případech, kdy pacient již užívá antikoagulační a antitrombotickou léčbu (ale i další medikaci – cave: polypragmazie). Pozor dáváme na situace, kdy je součástí chronické medikace kyselina acetylsalicylová. Ale všímáme si i řady dalších onemocnění a také závislostí (například alkohol a nikotinismus), které mohou potenciální riziko gastrointestinálních komplikací značně zvýšit. Zaměřujeme se též na infekci Helicobacter pylori.
Všeobecně tedy léčbu NSAIDs přizpůsobíme konkrétní situaci a léčebné odpovědi v kontrastu s kombinací rizikových faktorů, kdy hodnotíme potenciální nepříznivé gastrointestinální, ale u některých NSAIDs rovněž kardiovaskulární a jiné vedlejší účinky.
Které mechanismy stojí za vyšším rizikem GI krvácení a komplikací u pacientů užívajících NSAIDs a jak se liší mezi jednotlivými účinnými látkami?
Tradičně udávaným mechanismem je inhibice cyklooxygenázy (COX), kdy COX-1 je enzym zodpovědný za tvorbu prostaglandinů protektivních pro sliznici trávicího traktu. NSAIDs, která nespecificky inhibují COX-1 (například ASA, naproxen, ibuprofen nebo také diklofenak), mohou snížit obranyschopnost sliznice trávicího traktu s rozvojem gastrointestinálních komplikací. Naopak selektivní inhibitory COX-2 mají nižší riziko vzniku žaludečních a duodenálních vředů. Některá NSAIDs mohou také přímo kontaktně poškodit sliznici trávicího traktu.
Dle metaanalýz může být relativní riziko rozvoje klinických obtíží například v rámci horního úseku trávicího traktu i násobně vyšší u naproxenu, nimesulidu nebo indometacinu na straně jedné ve srovnání s celekoxibem či aceklofenakem na straně druhé. Zmíněný celekoxib řadíme do skupiny koxibů, které selektivně inhibují enzym COX-2 zodpovědný za zánět a bolest, aniž by významně ovlivnily COX-1. Koxiby byly vyvinuty s cílem minimalizovat nepříznivé gastrointestinální účinky NSAIDs, avšak řada z nich byla kvůli kardiovaskulárnímu riziku stažena z trhu.
Aceklofenak patří mezi COX-2-preferenční NSAIDs. Máte zkušenost nebo srovnání, že by se aceklofenak mohl v praxi jevit jako výhodnější z hlediska menšího výskytu možných GI komplikací?
Výhodu spatřuji zejména v situaci, kdy pacient užívá NSAIDs dlouhodobě, například v rámci revmatologického onemocnění. Vždy ale individuálně hodnotím léčebný efekt konkrétního NSAID a srovnávám jej s rizikovými faktory nežádoucích účinků včetně těch gastrointestinálních.
V kontextu GI rizik bývá aceklofenak považován za šetrnější alternativu k diklofenaku. Máte tuto zkušenost? Které farmakologické a klinické důkazy toto tvrzení podporují?
Ano, aceklofenak bývá skutečně zmiňován jako NSAID s podobným analgetickým účinkem jako diklofenak, avšak s lepším bezpečnostním profilem z hlediska tolerance pacientem a z hlediska výskytu a závažnosti gastrointestinálních komplikací, jež se týkají především dyspepsie a bolestí břicha. Zmínil bych například multicentrickou dvojitě zaslepenou randomizovanou klinickou studii, kdy byl pacientům s osteoartritidou kolene podáván buď aceklofenak, nebo diklofenak. Aceklofenak se jevil jako bezpečnější. Autoři dokonce uváděli, že by se při každém užití aceklofenaku nemuselo rutinně přistupovat k farmakologické gastroprotekci. Studie byla publikována již v roce 2013, podobný závěr ale nacházíme i v případě dřívější práce, kterou publikovali Ward et al. v roce 1995, kdy pacienti rovněž tolerovali aceklofenak lépe a méně často se vyskytovaly například i průjmové obtíže.
Je vhodné si uvědomit, že aceklofenak je derivát diklofenaku, ale zároveň bych zmínil, že patrně méně inhibuje COX-1 a je selektivnější k inhibici COX-2 ve srovnání s diklofenakem, což by mohlo vysvětlovat jeho bezpečnější gastrointestinální profil. Někdy se udává i pomalejší uvolňování aktivních metabolitů, kdy aceklofenak je de facto prodrug diklofenaku.
V rámci klinické zkušenosti bych zdůraznil, že reakce na různá NSAIDs – ať už z hlediska účinnosti, ale také snášenlivosti – může být u pacientů odlišná. Je tedy dobře, že máme k dispozici široké portfolio NSAIDs včetně aceklofenaku.
Jaké další strategie doporučujete pro minimalizaci rizika GI krvácení a komplikací u pacientů, kteří vyžadují dlouhodobou terapii prostřednictvím NSAIDs?
Základní strategií je aktivně pátrat po příznacích spjatých s nežádoucím efektem NSAIDs. V rámci komplexního přístupu se zaměřujeme na dodržování pravidel racionální farmakoterapie včetně pravidel antibiotické léčby, v popředí našeho zájmu je nutriční stav pacienta a v neposlední řadě nepřehlížíme již zmíněné závislosti na návykových látkách (zejména alkohol a nikotinismus).
Všeobecně se snažíme podpořit přirozené obranné schopnosti mikrobioty lidského těla, trávicí trakt nevyjímaje (režimová opatření, práce se stresem, dostatek odpočinku, vyvážená a pestrá strava, dostatečný přísun tekutin a podobně). Někdy se doporučuje užívat NSAID s jídlem a lék zapít adekvátním množstvím tekutiny, ale přesvědčivé vědecké důkazy, že by tento postup signifikantně snížil výskyt závažných gastrointestinálních komplikací, v tuto chvíli nemáme k dispozici.
Jakou roli hraje kombinace NSAIDs s gastroprotektivními léky, jako jsou inhibitory protonové pumpy (PPI), ve snižování rizika GI krvácení?
Inhibitory protonové pumpy mají potenciál snížit gastrointestinální rizika spjatá s užíváním NSAIDs, je zde ale rovněž prostor pro blokátory H2, které dnes zaslouženě prožívají svou „renesanci“. I když jsou inhibitory protonové pumpy všeobecně vnímány jako bezpečné léky, jejich dlouhodobé užívání je taktéž spjato s řadou možných nežádoucích účinků včetně nepříznivého vlivu na mikrobiotu trávicího traktu a další orgánové systémy. Vždy tedy hodnotíme individuální rizika konkrétního NSAID v konkrétní léčebné situaci a zvažujeme i další rizikové faktory.
Můžete uvést případy GI krvácení a komplikací ze své praxe a jak ovlivnily vaše klinické rozhodování?
Souhrnně vedly tyto události vždy k přehodnocení celého medikačního listu s cílem zabránit polypragmazii. Zaměřil jsem se rovněž více na gastroprotektivní medikaci, kdy v některých případech sice podávání inhibitorů protonové pumpy zabránilo komplikacím v horní části trávicího traktu, ale naopak se u pacienta vyskytly střevní komplikace, které mohou být hůře rozpoznatelné. Uvedl bych například NSAID-kolopatii, kdy nadužívání NSAID pacientem, který trpěl migrénami, vedlo k obtížím, jež měly obdobný charakter jako idiopatické střevní záněty. Tyto kolopatie jsou mnohdy opomíjeny.
Jaké potenciální intervence pro snížení GI rizik spojených s podáváním NSAIDs by mohly být dostupné v budoucnu?
Objevuje se řada mukoprotektivních látek, například rebamipid a misoprostol. První zmíněný u nás ale není dostupný, druhý pak může být spjat se značnými nežádoucími účinky, jako jsou křeče a průjem, a rutinně se v gastroenterologické praxi v současné době příliš nevyužívá, byť tento syntetický analog prostaglandinu E1 vykazuje dobrý gastroprotektivní efekt.
Dnešní medicína také objevuje možnosti strategií zaměřených na modulaci mikrobioty. Zde vidím obrovský a doposud ne zcela využitý potenciál.
MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz
Literatura:
Bjarnason I, Scarpignato C, Holmgren E, Olszewski M, Rainsford KD, Lanas A.
Mechanisms of Damage to the Gastrointestinal Tract From Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs.
Gastroenterology. 2018 Feb;154(3):500-514. doi: 10.1053/j.gastro.2017.10.049. Epub 2017 Dec 6. PMID: 29221664.
Iolascon G, Giménez S, Mogyorósi D.
A Review of Aceclofenac: Analgesic and Anti-Inflammatory Effects on Musculoskeletal Disorders.
J Pain Res. 2021 Nov 30;14:3651-3663. doi: 10.2147/JPR.S326101. PMID: 34876850; PMCID: PMC8643213.
Pareek A, Chandurkar N.
Comparison of gastrointestinal safety and tolerability of aceclofenac with diclofenac: a multicenter, randomized, double-blind study in patients with knee osteoarthritis.
Curr Med Res Opin. 2013 Jul;29(7):849-59. doi: 10.1185/03007995.2013.795139. Epub 2013 Apr 30. PMID: 23581533.
Ward DE, Veys EM, Bowdler JM, Roma J.
Comparison of aceclofenac with diclofenac in the treatment of osteoarthritis.
Clin Rheumatol. 1995 Nov;14(6):656-62. doi: 10.1007/BF02207932. PMID: 8608684.
Monteros, M.J.M., Galdeano, C.M., Balcells, M.F. et al.
Probiotic lactobacilli as a promising strategy to ameliorate disorders associated with intestinal inflammation induced by a non-steroidal anti-inflammatory drug.
Sci Rep. 11, 571 (2021). doi: 10.1038/s41598-020-80482-z.
Guo CG, Leung WK.
Potential Strategies in the Prevention of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs-Associated Adverse Effects in the Lower Gastrointestinal Tract.
Gut Liver. 2020 Mar 15;14(2):179-189. doi: 10.5009/gnl19201. PMID: 31547642; PMCID: PMC7096237.
Příznaky periferní neuropatie (PN) a nové stížnosti na brnění v končetinách, pálivá bolest nebo svalová slabost mohou být mimo jiné projevem nežádoucího účinku užívané terapie. Léčivy indukované periferní neuropatie jsou navíc častější, než se obecně předpokládá. Následující článek proto přináší stručný přehled hlavních lékových skupin spojených s poškozením periferních nervů.
