Nová klasifikace Ph negativních chronických myeloproliferativních nemocí v přehledu


New classificati on of Ph negative chronic myeloproliferative ne oplasi as

New classificati on of Ph negative chronic myeloproliferative ne oplasi as starts from the previ o us classificati on of the World He alth Organizati on from 2001. New evidence in molecular bi ology and new vi ews of histopathological evalu ati on were the stimuli for the current revisi on of classificati on. The revi ew introduces current classificati on criteri a of Ph negative myeloproliferative ne oplasi as.

Key words:
Ph negative chronic myeloproliferative ne oplasi as –  classificati on


Autoři: J. Kujíčková ;  M. Do ubek
Působiště autorů: Interní hemato onkologická klinika Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MU Dr. Jiří Vorlíček, CSc.
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2009; 55(Suppl 1)(Supplementum 1): 23-28

Souhrn

Nová klasifikace myeloproliferativních ne oplazi í navazuje na předchozí klasifikaci Světové zdravotnické organizace z roku 2001. Podnětem pro revizi klasifikace myeloproliferativních onemocnění byly jak nové poznatky v oblasti molekulární bi ologi e, tak nové pohledy na histopatologické hodnocení těchto chorob. Přehled seznamuje se so učasnými klasifikačními kritérii Ph negativních myeloproliferativních ne oplazi í.

Klíčová slova:
myeloproliferativní ne oplazi e –  klasifikace

Práce vychází z publikace Světové zdravotnické organizace WHO Classificati on of Tumo urs of Haematopo i etic and Lympho id Tissues [1].

Úvod

Myeloproliferativní neoplazi e jso u klonální onemocnění krvetvorby, postihující prekurzorovo u hematopoeticko u buňku. Společným rysem těchto nemocí je hypercelularita kostní dřeně s nadprodukcí zralých a plně funkčních krevních elementů jedné či více buněčných řad –  erytrocytární, granulocytární, megakaryocytární, či proliferace mastocytární. Jedná se o onemocnění převážně dospělého věku, s medi ánem výskytu kolem 60 let. Výjimku tvoří chronická myelo idní le ukemi e a esenci ální trombocytemi e, které se vyskytují i u mladších jedinců, raritně i u dětí. Incidence těchto onemocnění je 5– 10 na 100 000 obyvatel a rok. Pokročilá stadi a onemocnění moho u někdy přecházet do akutní le ukemi e nebo do myelofibrózy [2,3].

V tomto přehledu se budeme věnovat klasifikačním kritéri ím myeloproliferací bez přítomnosti Filadelfského chromozomu (Ph negativní myelo-­­proliferace).

Změny v nové klasifikaci myeloproliferativních neoplazií

  1. Změna v názvosloví: Termín myeloproliferativní onemocnění byl nahrazen termínem myeloproliferativní neoplazie (MPN), což lépe vystihuje podstatu onemocnění.
  2. Z původní skupiny hypere ozinofilní syndrom a chronická e ozinofilní le ukemi e (HES/ CEL) byla vyčleněna samostatná skupina onemocnění charakterizovaná e ozinofili í a přestavbo u genu pro receptory PDGFα, PDGFRβ a FGF1. HES pak tvoří samostatno u jednotku.
  3. Mezi MPN byla zahrnuta i mastocytóza, která původně stála bokem jako samostatná jednotka.
  4. Mutace kinázy JAK2 se stala so učástí di agnostického algoritmu pro polycytemi a vera (PV), esenci ální trombocytemii (ET) a primární myelofibrózu (PMF).
  5. Byla snížena di agnostická hranice počtu trombocytů pro ET na 450 × 109/ l [1].

Přehled všech myelo idních ne oplazi í uvádí tab. 1.

Tab. 1. Klasifikace myeloidních neoplazií podle revize Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2008. Myeloproliferativní neoplazie jsou vyznačeny tučně pod bodem 3.
Klasifikace myeloidních neoplazií podle revize Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2008. Myeloproliferativní neoplazie jsou vyznačeny tučně pod bodem 3.

Patogeneze myeloproliferativních neoplazií

Na rozdíl od chronické myelo idní le ukemi e nebyla u ostatních, Ph negativních myeloproliferací jejich patogeneze dlo uho jasná, i když se již dlo uho u dobu spekulovalo o mutaci zodpovědné za patologicky zvýšeno u buněčno u proliferaci. Dnes je již u značné části paci entů s MPN patogenetická mutace či přestavba genu známa.

Zásadní objev v tomto ohledu byl učiněn na jaře roku 2005, kdy byla několika pracovními skupinami zachy­cena v oblasti krátkého raménka 9. chromozomu bodová mutace genu tyrozinkinázyJAK2, tzv. mutace JAK2V617F. Mutace se nachází v oblasti kódující pse udokinázovo u doménu JAK2. U buněk s to uto mutací dochází ke spuštění buněčné proliferace i bez navázání ligandu na extracelulární, receptorovo u část kinázy [4– 8].

Mutace kinázy JAK2 byla zachycena prakticky u všech paci entů s PV a asi u 1/ 2 paci entů s PMF a ET [4– 6]. Mutace není specifická jen pro MPN, ale byla ojediněle zachycena i u jiných myelo idních ne oplazi í [9– 11]. Kromě mutace JAK2 v patogenezi MPN hrají roli i jiné mutace a přestavby [12,13]. Přehled těchto změn udává tab. 2.

Tab. 2. Myeloidní neoplazie a u nich zjištěné mutace tyrozinkináz.
Myeloidní neoplazie a u nich zjištěné mutace tyrozinkináz.

V dalším textu zmíníme ně­kte­ré Ph negativní MPN podrobněji.

Chronická neutrofilní leukemie

Chronická neutrofilní le ukemi e (CNL) je charakterizovaná ne utrofili í v periferní krvi, hypercelularito u kostní dřeně a hepatosplenomegali í. Di agnóza je stanovena na základě vylo učení příčin sekundární ne utrofili e a ostatních myeloproliferací. Jedná se o onemocnění vzácné, jeho přesná incidence není známa a rovněž také není jasná příčina nemoci. Dosud bylo popsáno jen několik stovek případů onemocnění, z nichž ně­kte­ré byly v ko incidenci s mnohočetným myelomem.

V klinickém obraze CNL dominuje splenomegali e. U 20– 30 % případů nemoci se vyskytuje slizniční krvácení nebo krvácení do zažívacího traktu. Dalšími možnými symptomy jso u dna nebo pruritus.

Většinou se jedná o pomalu progredující onemocnění. Přežití paci entů je vari abilní, od několika měsíců v případě přechodu do akutní le ukemi e po několik let [2,4].

Di agnostická kritéri a CNL udává tab. 3.

Tab. 3. Diagnostická kritéria chronické neutrofilní leukemie (CNL).
Diagnostická kritéria chronické neutrofilní leukemie (CNL).

Pravá polycytemie, polycythemia vera

Jako myeloproliferativní onemocnění je charakterizována zvýšenou produkcí erytrocytů nezávisle na mechanizmech normálně regulujících erytropoézu. Prakticky u všech paci entů byla zachycena mutace JAK2, ať již V617F, či mutace v exonu 12, vedo ucí ke zvýšené proliferaci, v konečném důsledku vyúsťující v panmyelózu [4,6– 8,12].

Onemocnění ve svém přirozeném vývoji prochází 3 stadii:

  1. prepolycytemické stadi um s hraniční či lehko u erytrocytózo u
  2. polycytemická fáze s typickým zvýšením erytrocytární masy
  3. postpolycytemické stadi um (někdy označovaného jako spent fáze), které je charakterizované myelofibrózou s různým stupněm cytopeni e, inefektivní extramedulární hematopoézou a hypersplenizmem. Asi v 10 % případů dochází k přechodu do blastické fáze –  tedy vzniku sekundární akutní leukemie.

Klinický obraz se odvíjí od změn vyplývajících ze zvýšeného množství celkové erytrocytární masy. Jedná se tedy hlavně o hypertenzi a další různé vaskulární komplikace, které moho u být první manifestací PV. Jso u to žilní nebo arteri ální trombózy, a to v různých lokalizacích (trombózy nitrolebních splavů, Buddův- Chi ariho syndrom a jiné), plicní emboli e, akutní infarkt myokardu nebo centrální mozková příhoda.

Paci enti mnohdy přichází k lékaři s bolestí hlavy, závratěmi, poruchami vizu, parestezi emi, mnozí si stěžují na pruritus nebo „bolesti a černání prstů končetin“ –  tzv. erytromelalgii [15].

Nález v kostní dřeni pro časná prepolycytemická stadi a není typický, naopak pro polycytemické stadi um je typický obraz panmyelózy, tedy zvýšené proliferace všech 3 buněčných lini í.

V pokročilém stadi u choroby dochází k progresivnímu snižování erytropoézy, což ve výsledku znamená nejprve normalizaci a pak postupné snižování počtu erytrocytů, dále dochází k nárůstu splenomegali e, mnohdy obřích rozměrů, kostní dřeň je nahrazena vazivem [2].

Cytogenetické změny bývají zachyceny u asi 20 % nemocných, ale žádná není pro PV typická. V pokročilých stadi ích onemocnění dochází k jejich nárůstu až na 80 % [16].

Prognóza při správně vedené léčbě se pohybuje v medi ánu přežití nad 10 let, ale paci enti jso u limitováni ať již trombotickými či krvácivými příhodami, nebo přechodem v akutní le ukemii [15].

Di agnostická kritéri a PV uvádí tab. 4.

Tab. 4. Diagnostická kritéria pravé polycytemie.
Diagnostická kritéria pravé polycytemie.

Primární myelofibróza

PMF je MPN s dominující proliferací megakaryocytární a granulocytární řady s postupno u tvorbo u retikulární a kolagenní fibrózy s progresí až do oste osklerózy a extramedulární hematopoézo u. Onemocnění má 2 fáze, prefibrotické a fibrotické stadi um. Prefibrotická fáze je charakterizována hypercelularito u kostní dřeně bez nebo jen s mírno u retikulární fibrózo u. Fibrotické stadi um pak kolagenní fibrózo u až oste osklerózo u, v periferní krvi typicko u le ukoerytroblastózo u a hepatosplenomegali í. CD34+ progenitory nacházíme i v časných stadi ích onemocnění v periferní krvi, což PMF odlišuje od ostatních myeloproliferací [17]. Asi 30 % paci entů je v době di agnózy asymptomatických, se změnami po uze v krevním obraze či lehko u splenomegali í zachyceno u při zpravidla jinak cíleném vyšetření. Symptomy jako únava, dušnost, ztráta hmotnosti, noční pocení, subfebrili e nebo krvácivé příhody jso u typické pro pokročilá stadi a PMF. Dnavá artritida či nefroliti áza jso u příznaky přítomné hyperurikemi e. Splenomegali e je přítomna až u 90 % nemocných a asi u 1/ 2 je hepatomegali e.

V prefibrotické fázi je kostní dřen hypercelulární. Nacházíme lehký posun doleva v granulopoéze, myeloblasty nebývají zmnoženy. Megakaryocyty zde dominují a typické jso u jejich dysplastické rysy. Dysplazi e megakaryocytů je klíčovým rysem v histopatologickém hodnocení v diferenci ální di agnostice ET a PMF.

Pro pokročilá stadi a je typická tzv. le ukoertyroblastóza, to znamená přítomnost mladých vývojových forem bílé a červené řady a slzičkové erytrocyty (tear drop cells) v periferní krvi. Kostní dřeň je hypocelulární, s progresivní fibrotizací. Typická je masivní hepatosplenomegali e.

Di agnostická kritéri a PMF shrnuje tab. 5.

Tab. 5. Diagnostická kritéria primární myelofibrózy.
Diagnostická kritéria primární myelofibrózy.

Prognóza a přežití paci entů s PMF jso u závislé od stadi a, ve kterém je nemoc di agnostikována. Medi án přežití paci entů ve fibrotické fázi je od několika měsíců až po několik let. Pro paci enty, kteří jso u di agnostikovaní v časné prefibrotické fázi, je 10leté přežití 72 % a 15leté přežití 59 %. Mezi nepříznivé prognostické faktory PMF patří věk nad 65 let, hodnota le ukocytů nad 25 × 109/ l, hodnota hemoglobinu pod 100 g/ l, počet trombocytů pod 100 × 109/ l, přítomnost blastů v periferní krvi a konstituční symptomy (hmotnostní úbytek, subfebrili e, noční pocení).

Hlavní příčino u morbidity a mortality PMF je selhání kostní dřeně, tromboemboli e, portální hypertenze nebo přechod do akutní le ukemi e [18].

Esenciální trombocytemie

U ET dominuje megakaryocytární linie. ET je charakterizována přetrvávající trombocytemi í ≥ 450 × 109/ l v periferní krvi a zvýšeným množstvím velkých zralých megakaryocytů v kostní dřeni. Klinicko u manifestací onemocnění bývají nejčastěji krvácivé nebo trombotické příhody. Výskyt onemocnění je dvojvrcholový, jednak ve věku kolem 30 let a dále kolem 50– 60 let. Raritně byla ET popsána u dětí.

Tak jako u PMF ani u ET nebyla zatím nalezen specifický marker, který by potvrzoval di agnózu oproti re aktivním, sekundárním trombocytemi ím, jiným MPN a nádorovým onemocněním.

Více než 1/ 2 paci entů v době stanovení di agnózy je asymptomatická a zvýšený počet trombocytů v krevním obraze je zachycen náhodně. U ostatních paci entů se onemocnění manifestuje trombotickými nebo krvácivými příhodami. Kromě klasických případů trombembolické nemoci se setkáváme s trombózami v atypických lokalizacích. Hepatosplenomegali e se v době di agnózy vyskytuje zcela ojediněle.

V krevním obraze je zvýšený počet trombocytů s anizocytózo u. Ostatní parametry jso u v normě, ale může být i lehká le ukocytóza. Kostní dřeň je normocelulární nebo hypercelulární. Výrazná je proliferace velkých megakaryocytů bez dysplastických rysů, které jso u typické pro PMF. Mutace JAK2 V617F se u paci entů s ET vyskytuje asi v 1/ 2 případů, u 1 % pak mutace MPL. Žádná z těchto mutací se nevyskytuje u re aktivních trombocytóz.

Di agnostická kritéri a ET uvádí tab. 6.

Tab. 6. Diagnostická kritéria esenciální trombocytemie.
Diagnostická kritéria esenciální trombocytemie.

Di agnostická hranice trombocytů byla snížena na 450 × 109/ l, což umožnízachytit i časná stadi a nemoci. Dalším důvodem byl fakt výskytu krvácivých nebo trombotických epizod již při hodnotách trombocytů nižších než 600 × 109/ l.

U ET je nutné histologické vyšetření kostní dřeně dominantně z důvodu odlišení od PMF.

ET je indolentní onemocnění, u mnoha nemocných s dlo uhým asymptomatickým obdobím, ale někdy komplikované trombotickými nebo krvácivými příhodami. Progrese do fibrózy kostní dřeně je zcela raritní. Přechod do le ukemi e nebo myelodysplastického syndromu je u méně než 5 % nemocných a so uvisí i s cytotoxicko u terapi í. Medi án přežití paci entů s ET se většino u neliší od normální populace [1,19].

Mastocytóza

Dříve samostatná jednotka je podle nové revize řazena mezi MPN. Jedná se o ne oplasticko u proliferaci mastocytů s jejich kumulací v různých orgánech. Onemocnění může probíhat velmi indolentně s po uze izolovaným postižením kůže, ale i agresivně s multi orgánovým selháním. Mastocytóza se tak dělí dle klinického průběhu na kožní mastocytózu, indolentní sy­stémovo u mastocytózu, sy­stémovo u mastocytózu asoci ovano u s klonální proliferací tzv. non mast cell linie, agresivní sy­stémovo u mastocytózu, mastocytární le ukemii, mastocelulární sarkom a extrakutánní mastocytom.

Mastocytóza se může vyskytovat v kterémkoli věku. Kožní forma mastocytózy se vyskytuje i u dětí a může být již při narození.

U většiny paci entů se sy­stémovo u mastocytózo u byla zachycena bodová mutace tyrozinkinázové domény kinázy c- kit.

V případě sy­stémové mastocytózy je infiltrována mastocyty kostní dřeň. Její vyšetření slo uží k potvrzení di agnózy. Postiženy bývají i vnitřní orgány, hlavně slezina, lymfatické uzliny, játra, zažívací trakt, ale též svaly a kosti. Přítomny bývají i konstituční syndromy, synkopy, hypotenze, tachykardi e, respirační obtíže.

Prognóza paci entů s agresivními formami mastocyózy je špatná, s medi ánem přežití několik měsíců. Naopak u paci entů s indolentní formo u mastocytózy se délka přežití zpravidla neliší od normální populace. U dětí kožní forma mastocytózy zpravidla spontánně regreduje, u dospělých paci entů kožní infiltráty nemizí, i když se v mnoha případech jedná o indolentní formu onemocnění [1,20,21].

Chronická eozinofilní leukemie nespecifikovaná

Nespecifikovaná CEL je MPN s autonomní, klonální proliferací e ozinofilních prekurzorů a se zvýšeným počtem e ozinofilů v periferní krvi, kostní dřeni a různých tkáních. Orgánové postižení je důsledek jak le ukemické infiltrace, tak působení cytokinů, enzymů nebo jiných proteinů uvolněných z granul e ozinofilů. Poškozeny bývají různé orgány (kůže, plíce, centrální nervový systém, zažívací trakt, srdeční chlopně, klouby). Nejzávažnější je ale poškození srdce s rozvojem myokardiální fibrózy s restriktivní kardiomyopatií.

Nespecifikovaná CEL vylučuje paci enty s BCR/ ABL pozitivito u nebo s přestavbami PDGFRα, PDGFRβ nebo FGFR1.

U CEL je počet e ozinofilů v periferní krvi vyšší než 1,5 × 109/ l. V periferní krvi nebo kostní dřeni nacházíme zmnožení myeloblastů až do 20 %.

Di agnóza CEL je zřejmá v případě průkazu klonality nebo splněním početního kritéri a myeloblastů.

V případech, kdy není prokázána klonalita e ozinofilů a ne­jso u zmnoženy blasty, se nemoc nazývá hypere ozinofilní syndrom (HES). Ten je definován jako více než 6 měsíců přetrvávající e ozinofili e v periferní krvi nad 1,5 × 109/ l. Není patrné poškození orgánů a není průkaz klonality.

Prognóza onemocnění je různá. 5leté přežití je obecně udáváno až 80 % (skupina zahrnující jak paci enty s HES, tak paci enty s CEL). Splenomegali e, zmnožení blastů, cytogenetické abnormity či dysplastické rysy jso u spojeny s horší prognózo u. Limitující je i stupeň poškození orgánů [1,22].

Myeloproliferativní onemocnění jinak nezařazené

Jde o označení pro skupinu MPN, která má jasné klinické, laboratorní nebo morfologické znaky MPN, ale nesplňuje kritéri a pro žádno u z výše uvedených jednotek.

Může se jednat o případy časných stadi í PV, PMF nebo ET, kdy ještě ne­jso u naplněna kritéri a pro jednotlivé di agnózy, případy pokročilých stadi í MPN s vyjádřeno u fibrózo u či oste osklerózo u kostní dřeně nebo v blastické fázi, kdy již původní onemocnění nelze přesně určit, nebo o případy s jasnými znaky MPN, ale so učasně s nádorovým nebo zánětlivým onemocněním, které může zakrýt ně­kte­ré di agnostické či histologické znaky.

Literatura uvádí, že přesně zařadit nelze 10– 15 % případů MPN [1,2].

doc. MUDr. Michael Doubek, Ph.D.
www.fnbrno.cz
e-
mail: mdoubek@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 20. 4. 2009


Zdroje

1. Swerdlow SH, Campo E, Hartus NL et al. WHO Classificati on of Tumo urs of Haematopo i etic and Lympho id Tissues. Lyon: IARC Press 2008.

2. Adam Z, Vorlíček J, Vaníček J et al. Di agnostické a léčebné postupy u maligních chorob. Druhé, aktu alizované a doplněné vydání. Praha: Grada Publishing 2004.

3. Jemal A, Tiwari RC, Murray T et al. Cancer statistics, 2004. CA Cancer J Clin 2004; 54: 8– 29.

4. Kralovics R, Passamonti F, Buser AS et al. A gain‑of- uncti on mutati on of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med 2005; 352: 1779– 1790.

5. Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ et al. Aquired mutati on of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet 2005; 365: 1054– 1061.

6. Levine RL, Wadleigh M, Co ols J et al. Activating mutati on in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemi a vera, essenti al thrombocythemi a, and myelo id metaplasi a with myelofibrosis. Cancer Cell 2005; 7: 387– 397.

7. James C, Ugo V, Le Co uédic JP et al. A unique clonal JAK2 mutati on le ading to constitutive signalling ca use of polycythemi a vera. Nature 2005; 434: 1144– 1148.

8. Zhao R, Xing S, Li Z et al. Identificati on of an acquired JAK2 mutati on in polycythemi a vera. J Bi ol Chem 2005; 280: 22788– 22792.

9. Levine RL, Lori a ux M, Huntly BJ et al. The JAK2V617F activating mutati on occurs in chronic myelomonocytic le ukemi a and acute myelo id le ukemi a, but not in acute lymphoblastic le ukemi a or chronic lymphocytic le ukemi a. Blo od 2005; 106: 3377– 3379.

10. Remacha AF, Nomdedéu JF, Puget G et al. Occurence of the JAK2 V617F mutati on in the WHO provisi onal entity: myelodysplastic/ myeloproliferative dise ase, unclassifi able- refractory anemi a with ringed sideroblasts associ ated with marked thrombocytosis. Haematologica 2006; 91: 719– 720.

11. Szpurka H, Ti u R, Murugesan G et al. Refractory anemi a with ringed sideroblasts associ ated with marked thrombocytosis (RARS-T), another myeloproliferative conditi on characterized by JAK2 V617F mutati on. Blo od 2006; 108: 2173– 2181.

12. Scott LM, Tong W, Levine RL et al. JAK2 exon 12 mutati ons in polycythemi a vera and idi opatic erytrocytosis. N Engl J Med 2007; 356: 459– 468.

13. Pardanani AD, Levine RL, LaSho TL et al. MPL515 mutati ons in myeloproliferative and other myelo id disorders: a study of 1182 pati ents. Blo od 2006; 108: 3472– 3476.

14. Yo u W, Weisbrot IM. Chronic ne utrophilic le ukaemi a. Report of two cases and rewi ew of the literature. Am J Clin Pathol 1979; 72: 233– 242.

15. Marchi oli R, Finazzi G, Landolfi R et al. Vascular and ne oplastic risk in large cohort of pati ents with polycythemi a vera. J Clin Oncol 2005; 23: 2224– 2232.

16. Andri e ux JL, Demory JL. Karyotype and molecular cytogenetic studi es in polycythemi a vera. Curr Hematol Rep 2005; 4: 224– 229.

17. Andréasson B, Swolin B, Kutti J et al. Pati ents with idi opathic myelofibrosis show incre ased CD34+ cell concentrati ons in peripheral blo od compared to pati ents with polycythaemi a vera and essenti al thrombocythaemi a. Eur J Haematol 2002; 68: 189– 193.

18. Cervantes F, Dupri ez B, Pereira A et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the Internati onal Gro up for Myelofibrosis Rese arch and Tre atment. Blo od 2009; 113: 2895– 2901.

19. Finazzi G, Harrison C. Essenti al thrombocythaemi a. Semin Hematol 2005; 42: 230– 238.

20. Tefferi A, Pardanani A. Clinical, genetic, and therape utic insights into systemic mast cell dise ase. Curr Opin Hematol 2004; 11: 58– 64.

21. Brunning RD, McKenna RW, Rossai J et al. Systemic mastocytosis. Extracutane o us manifestati ons. Am J Surg Pathol 1983; 7: 425– 438.

22. Tefferi A, Patnaik MM, Pardanani A. Eosinophili a: secondary, clonal and idi opatic. Br J Haematol 2006; 133: 468– 492.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo Supplementum 1

2009 Číslo Supplementum 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se