Stárnutí, jak známo, provází pokles kognitivních schopností, který představuje rizikový faktor pro rozvoj demence a Alzheimerovy choroby. V USA postihuje téměř 33 % dospělých ve věku nad 70 let. Postiženo bývá více oblastí mozku a zapojeno více molekulárních mechanismů.
Relativně dobře je v kontextu stárnutí prozkoumána role kanonické dráhy degradace proteinů v proteasomu. Méně se však ví o roli neproteolytické funkce ubikvitinové aktivity. Autoři prezentované studie se proto zaměřili na roli polyubikvitinace lysinu K63 v hipokampu a amygdale, u nichž byly popsány buněčné a molekulární změny při ztrátě paměti související s věkem.
Výzkumný tým u potkanů zjistil, že v hipokampu v průběhu celého života polyubikvitinace K63 sílí, a zabralo zde její zmírnění pomocí editace RNA technikou „molekulárních nůžek“ CRISPR-dCas13. Snížení polyubikvitinace u starších jedinců zlepšilo paměť, zatímco u potkanů středního věku, tj. obvykle s normální pamětí, nemělo žádný vliv. V amygdale, kde polyubikvitinace K63 naopak během života konzistentně klesá, pomohlo další zmírnění, a to u starších, ale nikoliv středněvěkých jedinců.
Polyubikvitinace K63 při stárnutí mozku mají tedy dynamické a regionálně specifické funkce. Zmíněná studie přinesla nové poznatky o příspěvku tohoto procesu k úbytku paměti souvisejícímu s věkem.
Druhá studie se zaměřila na IGF2 − gen pro inzulinu podobný růstový faktor (IGF-2), který podporuje paměť v hipokampu a synaptickou plasticitu, jehož aktivita se stárnutím mozku klesá. Ač bylo prokázáno, že podávání IGF-2 může zlepšit paměť v pozdním věku, neví se, zda změny v regulaci jeho genu se nějak podílejí na úbytku paměti stárnutím.
IGF2 je jedním z mála genů, jehož exprese je řízena tzv. genomovým imprintingem, což znamená, že aktivní je pouze jedna jeho alela. Pokles jeho aktivity s věkem souvisí s methylací DNA. A výzkumníci zjistili v hipokampu starších samčích potkanů právě vyšší míru methylace IGF2 i pokles jeho exprese. Pomocí CRISPR-dCas9 modifikovali methylační vzorec promotoru a gen tak znovu aktivovali. Výsledkem byly lepší paměť a výkon u starších zvířat, u středněvěkých ani v této studii dotčený zásah neměl vliv.
Obě studie společně ukázaly, že ke ztrátě paměti vede více cest a že k stárnutí mozku pravděpodobně přispívá více molekulárních systémů. Zároveň potvrdily, že zasáhnout je potřeba v pravý čas. V tomto případě se jednalo o chvíli, kdy už se projevovala ztráta paměti.
(esr)
Zdroje:
1. Bae Y., Venkat H., Preveza N. et al. Age-related dysregulation of proteasome-independent K63 polyubiquitination in the hippocampus and amygdala. Neuroscience 2025 Aug 6; 580: 18–26, doi: 10.1016/j.neuroscience.2025.06.032.
2. Kincaid S., Stickling C. P., Farrell K. et al. Increased DNA methylation of Igf2 in the male hippocampus regulates age-related deficits in synaptic plasticity and memory. Brain Res Bull 2025; 230: 111509, doi: 10.1016/j.brainresbull.2025.111509.
