Problematika porúch hemostázy pri metabolickom syndróme


Problems of haemostatic disorders in metabolic syndrome

Metabolic syndrome (MS) is defined as cluster of independent risk factors of coronary heart disease (CHD) and type 2 diabetes mellitus (DM2) including glucose metabolism disorders associated with insulin resistance, central obesity, dyslipidaemia with increasing of triglyceride levels and decreasing of high density lipoprotein levels and arterial hypertension. There are differences in prediction of CHD and DM2 risk among recommendations for diagnostic criteria of MS according to WHO (1999), NCEP-ATPIII (2001), ACE/AACE (2003), AHA/NHBLI (2004) and IDF (2005). New risk factors include markers of low grade inflammatory reaction, endothelial dysfunction and hypofibrinolytic state. Inflammatory parameters (C‑reactive protein, fibrinogen) and endothelial markers (von Willebrand factor) are more important for prediction of CHD risk, while PAI‑1 as marker of fibrinolytic disturbance is independent risk factor for DM2 development.

Key words:
metabolic syndrome – low grade inflammatory reaction – endothelial dysfunction – plasminogen activator inhibitor type 1


Autoři: P. Galajda ;  M. Mokáň
Působiště autorů: I. interná klinika Jesseniovej lekárskej fakulty UK a MFN Martin, Slovenská republika, prednosta prof. MUDr. Marián Mokáň, DrSc., FRCP Edin
Vyšlo v časopise: Vnitř Lék 2009; 55(Suppl 1)(Supplementum 1): 88-93

Souhrn

Metabolický syndróm (MS) sa definuje klinicky ako nenáhodný spoločný výskyt porúch metabolizmu cukrov súvisiacich s inzulínovou rezistenciou, centrálnej obezity, dyslipidémie spojenej so zvýšením hladiny triacylglycerolov a znížením HDL lipoproteínov s vyššou denzitou a artériovej hypertenzie, ktoré sa podieľajú na zvýšenom riziku ischemickej choroby srdca (ICHS) a diabetes mellitus 2. typu (DM2). Jednotlivé diagnostické kritériá MS podľa SZO (1999), NCEP-ATPIII (2001), ACE/AACE (2003), AHA/NHBLI (2004) a IDF (2005) sa líšia predikciou rizika ICHS a DM2. Nové rizikové faktory zahrňujú parametre subklinickej zápalovej reakcie, dysfunkcie endotelu a hypofibrinolytického stavu. Zápalové parametre (C‑reaktívny proteín, fibrinogén) a endotelové markery (von Willebrandov faktor) sú významnejšie pri predikcii rizika ICHS, kým PAI‑1 ako parameter poruchy fibrinolýzy je nezávislým rizikovým faktorom rozvoja DM2.

Kľúčové slová:
metabolický syndróm – subklinická zápalová reakcia – dysfunkcia endotelu – inhibítor plazminogénového aktivátora typu 1

Úvod

Metabolický syndróm (MS) sa definuje ako nenáhodný spoločný výskyt prediabetických porúch metabolizmu cukrov súvisiacich s inzulínovou rezistenciou (IR), ako je hraničná glykémia nalačno (IFG) a/alebo porušená glukózová tolerancia (IGT), centrálnej obezity, aterogénnej dyslipidémie spojenej so zvýšením hladiny triacylglycerolov (TAG) a znížením lipoproteínov s vyššou denzitou (HDL), artériovej hypertenzie (AH) a ďalších faktorov, ktoré sa podieľajú na zvýšenom riziku ischemickej choroby srdca (ICHS) a diabetes mellitus 2. typu (DM2). O koncepcii MS sa neustále diskutuje a doteraz sa nepodarilo navrhnúť všeobecné platné diagnostické kritériá MS. Jednotlivé návrhy sa líšia predikciou rizika ICHS a DM2 a svojim významom u jednotlivých svetových populácií. Ukazuje sa potreba zaradenia ďalších rizikových faktorov, zahrňujúcich parametre subklinickej zápalovej reakcie a hemostázy, ktoré by mohli zlepšiť predikciu rizika kardiovaskulárnych (KV) a metabolických komplikácií u chorých s MS [1].

Problém diagnostických kritérií metabolického syndrómu

V súčasnosti existuje niekoľko odporúčaní diagnostických kritérií MS, vrátane návrhu Svetovej zdravotníckej organizácie (SZO) z roku 1998 a modifikovaného v roce 1999 [2], kritérií NCEP-ATPIII (National Cholesterol Education Program – Adult Treatment Panel III) z roku 2001 [3], kritérií ACE/AACE (American College of Endocrinology/American Association of Clinical Endocrinologists) [4] až po najnovšie kritériá Americkej kardiologickej asociácie (AHA/NHLBI), známe ako revidované NCEP-ATPIII kritériá z roku 2004 [5] a Medzinárodnej diabetologickej federácie (IDF) z roku 2005 [6]. Okrem toho na Slovensku vznikli aj národné odporúčania Panelu expertov odborných spoločností [7]. Pri diagnostike MS sa v zásade vychádza z pozitivity aspoň 3 nasledujúcich kritérií, ktoré by mali zahŕňať:

  • a) prediabetickú poruchu metabolizmu glukózy súvisiacu s IR, t.j. prítomnosť IFG s dolnou hraničnou hodnotou glykémie 6,1 mmol/l podľa ATPIII, resp. 5,6 mmol/l podľa IDF a AHA/NHBLI a/alebo prítomnosť IGT s klasickým kritériom glykémie 7,8–11,1 mmol/l po 2 hod orálneho glukózotolerančného testu (oGTT) a/alebo prítomnosť DM2. V diagnostike sa odporúča vyšetrovať oGTT, pretože jeho nezaradenie do kritérií (ATPIII) významne znižuje predikciu rozvoja DM2, kým vyšetrenie hladín inzulínu a parametrov IR nie je pre bežnú prax nevyhnutné. Stále sa diskutuje o zaradení prediabetes ako základného kritéria, t.j. jeho pozitivita by mala byť vyžadovaná v rámci pozitivity 3 kritérií potrebných na definitívne určenie diagnózy MS (ako je to v prípade kritérií SZO). Panel expertov odborných spoločností v SR zdôraznil toto kritérium zavedením samostatných kritérií pre glykémiu nalačno a po 2 hod oGTT;
  • b) centrálnu obezitu, definovanú ob­-vodom pása viac ako 102 cm pre mu­žov a 88 cm pre ženy (podľa ATPIII). Naj­-novšie IDF kritériá odporúčajú rozdielne hraničné hodnoty obvodu pása pre jednotlivé svetové populácie s návrhom 94 cm u mužov a 80 cm u žien pre európsku populáciu – ako základné vyžadované kritérium. Viaceré klinické štúdie z posledných 2 rokov poukazujú pri použití IDF kritérií na nárast prevalencie MS bez zlepšenia predikcie rizika jeho KV komplikácií, preto sa u európskej populácie skôr preferuje návrh AHA/NHLBI používať pôvodné ATPIII kritériá pre obvod pása. IDF kritéria so základným kritériom centrálnej obezity však dobre predikujú KV riziko u ázijskej populácie;
  • c) dyslipidémiu so zvýšenou hodnotou TAG > 1,7 mmol/l, pričom pozitivita tohto samostatného kritéria spolu so zvýšeným obvodom pása by mala mať v rámci MS najväčší prediktívny význam pre rozvoj ICHS (koncepcia hypertriacylglycerolemického pása) najmä u európskej populácie;
  • d) zníženie HDL cholesterolu pod 1,0 mmol/l u mužov a 1,3 mmol/l u žien, ktoré sa v rámci dyslipidémie súvisiacej s IR pokladá za samostatné kritérium MS, na rozdiel od pôvodnej klasifikácie SZO, ktorá navyše používala aj iné hraničné hodnoty (0,9 mmol/l u mužov a 1,0 mmol/l u žien);
  • e) zvýšené hodnoty tlaku krvi už nad 130/85 mm Hg podľa novších odporúčaní. Hraničné hodnoty 160/90 mm Hg, ktoré navrhla SZO, sa už dnes nepovažujú za dostatočné (tab. 1).

Tab. 1. Diagnostické kritériá metabolického syndrómu používané v SR.
Diagnostické kritériá metabolického syndrómu používané v SR.

Iné rizikové faktory. Diskusia ohľadom najvhodnejších diagnostických kritérií MS nie je definitívne uzavretá. Jednotlivé diagnostické kritériá sa líšia predikciou rizika ICHS a DM2, napr. kritéria SZO sú citlivejšie pri predikcii rizika DM2, kým kritériá ATPIII naopak pri predikcii ICHS [8]. Za účelom zlepšenia predikcie rizika ICHS a DM2 sa stále v klinických štúdiách overujú ďalšie rizikové faktory, ktoré zahŕňajú aj parametre subklinickej zápalovej reakcie, endotelovej dysfunkcie a hemostázy. Do oficiálnych kritérií SZO bola zahrnutá zatiaľ iba mikroalbuminúria ako prejav dysfunkcie endotelu a v súčasnosti sa overujú ďalšie kandidátske rizikové faktory, ako sú C reaktívny proteín (CRP), fibrinogén (FBG), inhibítor plazminogénového aktivátora (PAI 1), rôzne parametre endotelovej dysfunkcie apod.

Subklinická zápalová reakcia a hypekoagulačný stav

Primárnym etiopatogenetickým faktorom MS je IR so zníženou utilizáciou glukózy v kostrovom svalstve, ktorá sa spája s kompenzačnou hyperinzulinémiou (HI), nutnou pre expresiu rizikového fenotypu. Už Reaven upozornil, že IR spolu s HI sú síce primárnym defektom IR, ale nie ústredným mechanizmom, ktorý by vysvetlil všetky asociované abnormality a vo svojej koncepcii „syndrómu X plus“ zdôraznil význam iných nemetabolických faktorov, zahrňujúcich zmenu reológie krvi, koagulácie a fibrinolýzy [9,10]. Ďalej sa zistilo, že centrálna akumulácia tukového tkaniva sa podieľa na rozvoji MS nielen mechanizmami závislými, ale aj nezávislými od IR a HI. Potvrdilo sa, že tukové tkanivo je nielen pasívnou zásobárňou energie, ale predovšetkým aktívnym endokrinným a imunitným orgánom, ktorý spúšťa subklinickú zápalovú a neuroendokrinnú reakciu, podieľajúcu sa na patogenéze MS [11].

Subklinická zápalová reakcia vzniká dôsledkom zvýšenej tvorby zápalových cytokínov v tukovom tkanive, ako sú faktor nekrotizujúci nádory a (TNF) s auto- a parakrinným pôsobením a interleukín-6 (IL 6) s endokrinným účinkom. Pri obezite sa zvyšuje produkcia leptínu s imunostimulačným účinkom na niektoré zložky imunity, kým tvorba adiponektínu s protizápalovým účinkom sa znižuje. Aktivácia imunitného sy­stému pri akumulácii tuku má svoj fyziologický význam, pretože je potrebné určité kritické množstvo tukového tkaniva na prežitie infekcií v prirodzených podmienkach života človeka. Cytokíny produkované v tukovom tkanive sa podieľajú aj na regulácii metabolizmu. TNF je jedným z faktorov spôsobujúcich IR v kostrovom svalstve, jednak priamo parakrinnou inhibíciou inzulínového signálu pri jeho produkcii v intramuskulárnom tuku, alebo nepriamo sy­stémovým uvoľnením voľných mastných kyselín (VMK) z viscerálneho intraabdominálneho tuku. TNF spolu s IL 6 sa podieľa na vzniku dyslipidemického fenotypu, keď okrem uvoľnenia VMK potrebných na tvorbu TAG v pečeni, inhibuje aj lipoproteínovú lipázu. Dyslipidemický fenotyp má v priebehu akútnej obrannej reakcie proti mikroorganizmom protektívny význam, keď sa podieľa na eliminácií endotoxínu, a ochraňuje tak organizmus pred prestrelením zápalovej reakcie. Lokálne produkované zápalové cytokíny modulujú aj veľkosť tukového tkaniva. Pri raste tukovej masy dochádza k zmnoženiu makrofágov dôsledkom zvýšenej extravazácie monocytov z krvného riečiska do tukovej strómy a ich následnej aktivácii (endotoxínom a VMK cez tzv. Toll like receptory) spojenej so zvýšenou produkciou zápalových cytokínov a imunohormónov s antiadipogénnym a lipidy mobilizujúcim účinkom. Subklinická zápalová reakcia týmto spôsobom vytvára kontraregulačný sy­stém, znižujúci veľkosť tukových zásob [12–14]. So subklinickou zápalovou reakciou úzko súvisí aj navodenie endotelovej dysfunkcie, keď zvýšená adhezivita endotelu podporuje extravazáciu monocytov do tukovej strómy a hyperkoagulačného stavu dôsledkom účinku zápalových cytokínov z tukového tkaniva. IL 6 zvyšuje expresiu tkanivového faktora (TF) na povrchu monocytov, svojim dyslipidemizujúcim účinkom sa podieľa na zvýšení hladín aktivovaného faktora F VIIa v krvi a zvyšuje produkciu FBG v pečeni. Aktivované koagulačné faktory na povrchu monocytov pôsobia ako imunohormóny a podporujú produkciu zápalových cytokínov v rámci pozitívnej spätnej väzby [15].

Štúdie u rôznych populácií dokázali, že parametre zápalovej reakcie majú úzky vzťah k parametrom IR/HI, obezity a dyslipidémie. Pri MS sa zvyšujú hladiny CRP, FBG a počet leukocytov v korelácii s počtom komponentov MS. Multifaktorová analýza zaraďuje subklinickú zápalovú reakciu spolu s IR/HI, centrálnou obezitou a dyslipidémiou medzi tzv. centrálny komponent MS ako jeho relatívne nezávislú zložku. V praxi sa subklinická zápalová reakcia najčastejšie monitoruje pomocou hladín CRP, vyšetreného vysokosenzitívnou metódou. Potvrdilo sa, že hladiny CRP nad 3 mg/l sa vyznačujú silnou nezávislou predikciou rizika ICHS, kde významne zvyšujú jej predikciu pri framinghamskom skórovaní. Americká kardiologická asociácia (AHA) odporučila vyšetrovanie CRP ako metódu voľby, ale vzhľadom na možnosť ovplyvnenia jeho prediktívneho významu zápalovými chorobami s reverznou kauzalitou Európska kardiologická spoločnosť (ECS) v odporúčaniach z roku 2008 vyžaduje ešte ďalšie overenie jeho významu. Naviac samostatné vyšetrenie CRP pri MS nebude dostatočné, pretože na rozdiel od silnej predikcie rizika ICHS sa vyznačuje iba slabšou predikciou rizika DM2, ktoré závisí od obezity, pohlavia a populácií, a jeho nezávislý význam bol zatiaľ potvrdený iba u európskych žien [16–20].

Alternatívnym posúdením subklinickej zápalovej reakcie je vyšetrovanie hladín FBG. Na základe faktorovej analýzy sa potvrdilo, že hyperfibrinogenémia je súčasťou MS, pričom hladiny FBG korelujú skôr s parametrami zápalovej reakcie (CRP, IL 6) a majú iba slabší vzťah k parametrom IR/HI. Už od čias klasických štúdií Northwick Park a Framingham je známe, že sú nezávislým rizikovým faktorom ICHS porovnateľným s hladinou cholesterolu a novšie štúdie naznačujú, že v tomto prípade môžu mať dokonca silnejší prediktívny význam ako hladiny CRP. Podobne ako v prípade CRP je predikcia rizika DM2 slabšia a závisí od prítomnej obezity. V klinickej praxi sa skôr odporúča vyšetrovanie hladín CRP ako FBG, vzhľadom na lepšie definované hraničné hodnoty pre posúdenie rizika ICHS [15,18,20–23].

Cielená liečba na ovplyvnenie sub­klinického zápalu a hyperkoagulačného stavu nie je t.č. dostupná, ale dokázalo sa, že redukcia telesnej hmotnosti, ovplyvnenie IR metformínom a glitazónmi a dyslipidémie statínmi znižuje aj hladiny CRP a FBG ako markerov subklinickej zápalovej reakcie [1,22].

Dysfunkcia endotelu v oblasti hemostázy pri metabolickom syndróme

Dysfunkcia endotelu pri MS sa prejavuje zníženou vazodilatačnou a hyperemickou odpoveďou závislou od endotelu v dôsledku zníženej produkcie oxidu dusnatého (NO) a zvýšenou zápalovou aktiváciou – adhezivitou, ktorá sa spája so zvýšenou expresiou adhezívnych proteínov typu E-selektínu, ICAM 1, VCAM 1 a so zvýšenou produkciou von Willebrandovho faktora (vWF). Pri MS dochádza k včasnej aktivácii endotelu, prejavujúcej sa zvýšením hladín vWF, ktoré majú iba slabší vzťah k parametrom IR a klasické komponenty MS vysvetľujú iba 5–15 % variability jeho hodnôt. Na zvýšení hladiny vWF sa podieľa aj subklinická zápalová reakcia, pričom hodnoty vWF korelujú s hodnotami CRP a s hodnotami solubilných adhezívnych proteínov ako markerov zápalovej aktivácie endotelu. Hladiny vWF podobne ako hladiny CRP sa vyznačujú silnou predikciou rizika ICHS v dobrej korelácii s framinghamským skórovaním a iba slabšou predikciou rizika DM2, ktorá závisí od obezity, pohlavia a populácií. Zatiaľ sa žiadna vyšetrovacia metóda funkcie endotelu nestala súčasťou navrhovaných kritérií MS. Z praktického hľadiska je v súčasnosti najvýhodnejšie sledovať mikroalbuminúriu, ktorá je pri MS asociovaná s generalizovanou aktiváciou endotelu a je nezávislým rizikovým faktorom ICHS. Jej vyšetrenie by sa mohlo stať štandardným diagnostickým postupom pri MS, ako už navrhli experti SZO v roku 1998 [2,15,18,20,24].

Špecifická liečba endotelovej dysfunkcie založená na dôkazoch zatiaľ nie je dostupná, ale preventívne postupy na zníženie rizika KV ochorení (ovplyvnenie artériovej hypertenzie inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu – ACEI a sartánmi, dyslipidémie fibrátmi a statínmi, IR metformínom alebo glitazónmi) prinášajú zlepšenie funkcie endotelu [22,25].

Hypofibrinolytický stav ako najcharakteristickejšia súčasť metabolického syndrómu

Hypofibrinolytický stav, dôsledkom nadprodukcie inhibítora plazmínogénového aktivátora (PAI 1), je najcharakteristickejšou poruchou hemostázy pri MS. Multifaktoriálna analýza potvrdila úzky vzťah hladín PAI 1 k centrálnemu komponentu MS, pričom na variabilite hladín PAI 1 sa najviac uplatňuje IR (v 30–50 %) a centrálna obezita (25–35 %). Pri MS sa zvyšuje produkcia PAI 1 bunkami tukového tkaniva pri viscerálnej obezite, ako aj hepatocytmi pri nealkoholovej steatóze pečene dôsledkom stimulačného účinku HI na tvorbu PAI 1 v tomto metabolickom kompartmente. Na nadprodukcii PAI 1 v endotele sa pri MS uplatňuje hlavne dyslipidémia dôsledkom priameho stimulačného vplyvu VLDL TAG. Úzky vzťah PAI 1 k MS súvisí hlavne s jeho modulujúcim účinkom na množstvo tukového tkaniva, kde môže pôsobiť protektívne (antiadipogénne) alebo rizikovo (adipogénne). In vitro štúdie potvrdili jeho antiadipogénny účinok dôsledkom inhibície diferenciácie adipocytov a angiogenézy závislej od plazmínu a inhibície adipogénneho signálu inzulínu a IGF 1 znížením jeho väzby na receptor. Naopak adipogénny účinok by mohol byť vysvetlený inhibíciou extravazácie monocytov do tukovej strómy, ktorá závisí aj od stimulačného vplyvu plazmínu. Aj experimenty na rôznych kmeňoch myší in vivo poukázali zároveň na protektívny a rizikový význam genetického defektu PAI 1 pri rozvoji obezity, ktorý závisí od ďalšieho a zatiaľ nedostatočne definovaného genetického pozadia. Zdá sa, že s podobným fenoménom sa stretávame aj u ľudí, kde rizikový účinok 4G alely spojenej s vyššou produkciou PAI 1 závisí od populácií a spája sa hlavne s európskou populáciou [26–29].

Význam PAI 1 pri predikcii rizika sa líši od parametrov subklinického zápalu a dysfunkcie endotelu. Metaanalýza doterajších štúdií dokázala, že hladiny PAI 1 nemajú nezávislý vplyv pri predikcii rizika ICHS, kde sa skôr paradoxne uplatňuje zvýšenie hladín antigénu tkanivového aktivátora plazminogénu (tPA). Majú však silný vplyv na predikciu rizika DM2, ktorý je nezávislý od obezity. Z hľadiska predikcie metabolických komplikácií MS má podobný význam ako adipokíny, napr. adiponektín [18,20,30].

Hypofibrinolytický stav priaznivo ovplyvňujú režimové a farmakoterapeutické opatrenia, ktoré vedú k zníženiu telesnej hmotnosti a k zlepšeniu IR a dyslipidémie s následným znížením hladiny PAI 1. V tomto smere sa dokázal priaznivý účinok metformínu v prípade zníženia telesnej hmotnosti (štúdia BIGPRO1), glitazónov a ACEI [22,25].

Prediabetická trombocytopatia

Dysfunkcia doštičiek pri MS (prediabetická a diabetická trombocytopatia) je charakterizovaná zvýšenou aktivitou doštičiek v cirkulácii komplexnej príčiny. Primárne vzniká dôsledkom dysfunkcie megakaryocyto-doštičkového sy­stému v rámci subklinickej zápalovej reakcie. Pri prediabetických stavoch, ako aj včasných štádiách DM2 má slabší vzťah k parametrom IR. U chorých s obezitou a DM2 sa potvrdili zmeny megakaryocytopoézy s poly­ploidiou megakaryocytov s následnou tvorbou väčších hyperaktívnych doštičiek v kostnej dreni vplyvom IL 6. V súvislosti so zmenami v kostnej dreni sa v cirkulácii nachádza zvýšený počet aktivovaných väčších doštičiek so zvýšeným obsahom α a δ granúl a vyššou koncentráciou vnútrobunkového vápnika (Cai). Na povrchu doštičiek sa nachádza väčšie množstvo aktivačných antigénov ako P-selektín (CD62P) a dochádza k nadmernej tvorbe komplexov s leukocytmi. Zvýšená agregabilita doštičiek sa spája so zníženou citlivosťou na antiagregačný účinok inzulínu ako prejav IR v doštičkách. Doštičky sú miestom IR hlavne u obéznych diabetikov, kým u chudých chorých s DM2 je inzulínosenzitivita doštičiek normálna. Inzulín pôsobí ako slabý antagonista doštičiek a v závislosti od dávky znižuje ich agregáciu po agonistoch. Hlavný mechanizmus účinku inzulínu zahrňuje aktiváciu NO syntázy endotelového typu v doštičkách s následnou produkciou NO, ktorý autokrinne alebo parakrinne zvyšuje cGMP a aktiváciou špecifickej fosfodiesterázy PDE3 zvyšuje aj hladiny cAMP s inhibičným účinkom na doštičky. Pôsobením inzulínu dochádza k redistribúcii receptorov na povrchu doštičiek, pri čom sa zvyšuje množstvo receptorov IP pre prostacyklín (PGI2) a znižuje množstvo α2 receptorov pre katecholamíny. Inzulín tak v postprandiálnych koncentráciách pôsobí proti adrenalínom indukovanej agregácii doštičiek. U chorých s IR sa dokázala znížená aktivita NO syntázy v doštičkách spojená s nižšou aktivitou cGMP a cAMP sy­stému. Citlivosť na antiagregačný účinok NO a PGI2 je znížená a doštičky viac reagujú na stimulačný účinok katecholamínov, pričom tento stav podporuje aj zvýšená sympatikotónia ako charakteristický dôsledok obezity pri MS. Na aktivácii doštičiek v krvnom riečisku sa ďalej podieľa aj dysfunkcia endotelu so zníženou produkciou NO, dyslipidémia a hyperglykémia spojená s oxidačným stresom [15,26,31].

Protidoštičková liečba je zatiaľ jedinou z oblastí ovplyvnenia hemostázy pri MS, ktorej účinnosť v prevencii ICHS sa potvrdila v dlhodobých prospektívnych štúdiách. Je indikovaná u všetkých pacientov, u ktorých je 10-ročné KV riziko vyššie ako 10 %. Pre jej indikácie u chorých s MS platia rovnaké zásady, ako boli rozpracované pre rizikové skupiny zahŕňajúce chorých s DM2. V sekundárnej prevencii u diabetikov s anamnézou KV ochorení sa odporúča kyselina acetylsalicylová (ASA) v účinnej dennej dávke 75–160 mg. Nižšie dávky sú pri rovnakej účinnosti spojené s nižším rizikom krvácania; dávky > 325 mg – spojené s inhibíciou endotelovej produkcie prostacyklínu – sa neodporúčajú. V primárnej prevencii sa u diabetikov so zvýšeným rizikom KV ochorení (vek nad 40 rokov, rodinná anamnéza KV ochorení, artériová hypertenzia, dyslipidémia, albuminúria, fajčenie, resp. 10-ročné riziko väčšie ako 10 %) odporúča ASA v dennej dávke 75–160 mg. Účinnosť ASA v primárnej prevencii je u diabetikov v porovnaní s nediabetikmi nižšia vzhľadom na vyššiu prevalenciu rezistencie na ASA. Liekom voľby pri neznášanlivosti ASA je klopidogrel v dennej dávke 75 mg, ktorý je mierne účinnejší pri sekundárnej prevencii KV ochorení [32–35].

Na stanovenie aspirínovej rezistencie je najpresvedčivejší klinický dôkaz zlyhanie liečby. Môže sa monitorovať hladina stabilnejšieho metabolitu tromboxánu TXB2 v krvi, ktorý vzniká z TXA2 enzymatickou hydrolýzou v pečeni, obličkách a pľúcach. K posúdeniu aktivity doštičiek po pridaní aspirínu sa využívajú aj metódy náročnejšie na technické vybavenie laboratória, ako je vyšetrenie agregability doštičiek metódou optickej agregometrie a vyšetrenie aktivačného stavu doštičiek prietokovou cytometriou. V súvislosti s vyšetrovaním aspirínovej rezistencie sa vyvinul sy­stém analyzátora funkcie doštičiek PFA-100 („Platelet Function Analyser“) ako jednoduchá metóda použiteľná v klinickej praxi. Využíva sa membránový sy­stém s malým otvorom pokrytým kolagénom a ďalším agonistom (adrenalín alebo ADP) ako simulácia poranenia cievnej steny. Meria sa čas uzatvorenia otvoru („closure time“) primárnou zátkou z adherovaných a agregovaných doštičiek, ktoré sú nasávané zo zásobníka obsahujúceho celú krv od vyšetrovaného pacienta. Agregáciu doštičiek pritom podporuje aj vWF v celej krvi pacienta a šmykové trenie (shear stress) vyvolané pri jej nasávaní. Normálne hodnoty doby uzatvorenia sú 85–165 s po kolagéne a adrenalíne a 70–120 s po kolagéne s ADP [15,32,33,36].

Záver

Navrhnuté sy­stémy diagnostických kritérií MS (SZO, NCEP-ATPIII, ACE/AACE, IDF, AHA/NHLBI), založené ma sledovaní základných klinických komponentov (prediabetický stav, centrálna obezita, aterogénna dyslipidémia, artériová hypertenzia) sa líšia predikciou rizika ICHS a DM2. Nové kandidátske rizikové faktory, ktoré by mohli zlepšiť senzitivitu používaných kritérií, zahrňujú parametre subklinickej zápalovej reakcie a porúch hemostázy. Subklinická zápalová reakcia je súčasťou etiopatogenetických mechanizmov MS ako jeho relatívny nezávislý komponent so vzťahom k centrálnemu jadru MS. Parametre subklinickej zápalovej reakcie (CRP, FBG) sú nezávislými rizikovými faktormi ICHS, ale vyznačujú sa iba slabšou predikciou rizika DM2. Navrhnuté zaradenie CRP medzi rizikové faktory MS si podľa Odporúčaní ECS z roku 2008 vyžaduje ďalšie preverenie.

Dysfunkcia endotelu v oblasti hemostázy sa prejavuje aktiváciou endo­telu spojenou so zvýšenými hladi­nami vWF, ktoré sú nezávislým rizikovým faktorom ICHS a slabším prediktorom rizika DM2. Zatiaľ sa žiadna vyšetrovacia metóda funkcie endotelu nestala súčasťou navrhovaných kritérií MS. Z praktického hľadiska je v súčasnosti najvýhodnejšie sledovať mikroalbuminúriu (navrhnutú už v kritériách SZO v roku 1998), ktorá je pri MS asociovaná s generalizovanou aktiváciou endotelu a je nezávislým rizikovým faktorom ICHS.

Hypofibrinolytický stav dôsledkom nadprodukcie PAI 1 je najcharakteristickejšou poruchou hemostázy pri MS, pričom zvýšené hladiny PAI 1 majú úzky vzťah k centrálnemu komponentu MS. Paradoxne majú iba slabý význam pri predikcii rizika ICHS, ale vyznačujú sa silnou predikciou rizika DM2. Hladiny PAI 1 podobne ako iné adipokíny by sa mohli uplatniť pre predikcii metabolických dôsledkov MS.

Zvýšená aktivácia doštičiek sa charakteristicky vyskytuje pri MS, ale v bežnej klinickej praxi zatiaľ nie je dostupná relevantná metóda na jej diagnostiku v širšom merítku. Protidoštičková liečba je však zatiaľ jedinou liečbou z oblasti ovplyvnenia hemostázy pri MS, ktorej účinnosť v prevencii KV ochorení sa potvrdila v dlhodobých prospektívnych štúdiách a mala by byť súčasťou štandardných preventívnych opatrení u rizikových pacientov.

prof. MUDr. Peter Galajda, CSc.
www.mfn.sk
e mail: galajda@jfmed.uniba.sk

Doručeno do redakce: 8. 4. 2009


Zdroje

1. Galajda P. Metabolický syndróm. In: Mokáň M, Martinka E, Galajda P (eds). Diabetes mellitus a vybrané metabolické ochorenia. Martin: P+M 2008: 685–698.

2. Alberti KGM, Zimmet FZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus: provinsional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998; 15: 539–553.

3. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486–2497.

4. Bloomgarden ZT. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) consensus conference on insulin resistance syndrome: 25–26 august 2002, Washington, DC. Diabetes Care 2003; 26: 1297–1303.

5. Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI et al. Definition of metabolic syndrome. Report of the National Heart, Lung and Blood Institute/American Heart Association Conference on Scientific Issues Related to Definition. Circulation 2004; 109: 433–438.

6. International Diabetes Federation. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome (April 14 2005). Available from: www.idf.org/webdata/docs/Metab_syndrome_def.pdf.

7. Tkáč I, Klimeš I, Krahulec B et al. Dia­gnóza a možnosti liečebného ovplyvnenia metabolického syndrómu. Vyjadrenie stanoviska panelu expertov odborných spoločností. Interná medicína 2005; 5: 239–242.

8. Ford ES, Giles WH. A comparison of the prevalence of the metabolic syndrome using two proposed definitions. Diabetes Care 2003; 26: 575–581.

9. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease (syndrome X): an expanded definition. Annu Rev Med 1993; 44: 121–131.

10. Reaven GM. Syndrome X – past, present, and future. In: Draznin B, Rizza R (eds). Clinical Research in Diabetes and Obesity. Totowa, NJ: Humana Press, Inc 1998: 357–382.

11. Lewis GF, Carpentier A, Adeli K et al. Disordered fat storage and mobilization in the pathogenesis of insulin resistance and type 2 diabetes. Endocr Rev 2002; 23: 201–229.

12. Fernández-Real JM, Ricart W. Insulin resistance and inflammation in an evolutionary perspectives: the contribution of cytokine genotype/phenotype to thriftiness. Diabetologia 1999; 42: 1367–1374.

13. Permana PA, Menge C, Reaven PD. Macrophage-secreted factors induce adipocyte inflammation and insulin resistance. Biochem Biophys Res Commun 2006; 341: 507–514.

14. Yudkin JS, Kumari M, Humphries SE et al. Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin‑6 the link? Atherosclerosis 2000; 148: 209–214.

15. Galajda P, Mokáň M. Poruchy hemostázy a diabetes mellitus. Martin: Prokonzult 2001: 1–255.

16. Haffner SM. The metabolic syndrome: Inflammation, diabetes mellitus and cardiovascular disease. Am J Cardiol 2006; 97 (Suppl 2A): 3A–11A.

17. Yudkin JS, Stehouwer CD, Emeis JJ et al. C‑reactive protein in healthy subjects: associations with obesity, insulin resistance, and endothelial dysfunction: a potential role for cytokines originating from adipose tissue? Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 972–978.

18. Lowe GD. Circulating inflammatory markers and risk of cardiovascular and non‑cardiovascular disease. J Thromb Haemost 2005; 3: 1618–1627.

19. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Eur Heart J 2007; 28: 2375–2414.

20. Festa A, D’Agostino R Jr, Tracy RP et al. Elevated levels of acute-phase proteins and plasminogen activator inhibitor-1 predict the development of type 2 diabetes: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes 2002; 51: 1131–1137.

21. Hanley AJ, Karter AJ, Festa A et al. Factor analysis of metabolic syndrome using directly measured insulin sensitivity. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes 2002; 51: 2642–2647.

22. Remková A. Protrombotický stav ako súčasť metabolického syndrómu. Vnitř Lék 2005; 51: 1120–1125.

23. Fibrinogen Studies Collaboration: Collaborative meta‑analysis of prospective observational studies of plasma fibrinogen and cardiovascular disease. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004; 11: 9–17.

24. Calles-Escandon J, Cipolla M. Diabetes and endothelial dysfunction: A clinical perspective. Endocr Rev 2001; 22: 36–52.

25. Charles MA, Morange P, Eschwège E et al. Effect of weight change and metformin on fibrinolysis and the von Willebrand factor in obese nondiabetic subjects: the BIGPRO1 Study. Biguanides and the prevention of the risk of obesity. Diabetes Care 1998; 21: 1967–1972.

26. Mertens I, Van Gaal LF. Obesity, haemostasis and fibrinolytic system. Obes Rev 2002; 3: 85–101.

27. Sakkinen PA, Wahl P, Cushman M et al. Clustering of procoagulation, inflammation and fibrinolysis variables with metabolic factors in insulin resistance syndrome. Am J Epidemiol 2000; 152: 897–907.

28. Lijnen HR, Alessi MC, Van Hoef B et al. On the role of plasminogen activator inhibitor-1 in adipose tissue development and insulin resistance in mice. J Thromb Haemost 2005; 3: 1174–1179.

29. Bouchard L, Mauriège P, Vohl MC et al. Plasminogen activator inhibitor-1 polymorphisms are associated with obesity and fat distribution in the Quebeck Family Study: evidence of interactions with menopause. Menopause 2005; 12: 136–143.

30. Vaughan DE. PAI‑1 and atherothrombosis. J Thromb Haemost 2005; 3: 1879–1883.

31. Colwell JA, Nesto RW. The platelets in diabetes. Focus on prevention of ischemic events. Diabetes Care 2003; 26: 2181–2188.

32. Pearson TA, Blair SN, Daniels SR et al. AHA guidelines for primary prevention of cardiovascular disease and stroke: 2002 update. Consensus panel guide to comprehensive risk reduction for adult patients without coronary or other atherosclerotic vascular diseases (AHA Scientific Statement). Circulation 2002; 106: 388–391.

33. Colwell JA, American Diabetes Association. Aspirin therapy in diabetes. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl 1): S87–S88.

34. Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC et al. PPP Collaborative Group. Primary prevention of cardiovascular events with low‑dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients. Results of the primary prevention project (PPP) trial. Diabetes Care 2003; 26: 3264–3272.

35. de Gaetano G, Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low‑dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89–95.

36. Kubisz P, Mištuna D, Staško J et al. Poruchy krvných doštičiek. In: Malý J, Pecka M(eds). Trombóza a hemostáza. Hradec Králové: HK Credit 2007: 16.

Štítky
Diabetologie Endokrinologie Interní lékařství

Článek vyšel v časopise

Vnitřní lékařství

Číslo Supplementum 1

2009 Číslo Supplementum 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Familiární transthyretinová periferní polyneuropatie
Autoři: MUDr. Radim Mazanec, Ph.D.

Diabetes mellitus a kardiovaskulární riziko, možnosti jeho ovlivnění
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se