Novinky v 5. vydání WHO klasifikace nádorů hlavy a krku: Nádory slinných žláz

Update from the 5th Edition of the World Health Organization Classification of Head and Neck Tumors: Salivary Glands

The salivary gland section in the 5th edition of the World Health Organization classification of head and neck tumors features a description and inclusion of several new entities, including sclerosing polycystic adenoma, keratocystoma, intercalated duct adenoma, and striated duct adenoma among the benign neoplasms; and microsecretory adenocarcinoma and sclerosing microcystic adenocarcinoma as the new malignant entities. The new entry also includes mucinous adenocarcinoma subdivided into papillary, colloid, signet ring, and mixed subtypes with recurrent AKT1 E17K mutation across patterns suggesting that mucin-producing salivary adenocarcinomas represent a histologically diverse single entity that may be related to salivary intraductal papillary mucinous neoplasm (IPMN). Cribriform adenocarcinoma of salivary gland origin (CASG) now represents a distinctive subtype of polymorphous adenocarcinoma (PAC). PAC is defined as a clinically, histologically and molecularly heterogeneous disease group. Whether CASG is a different diagnostic category or a subtype of PAC is still controversial. New defining genomic alterations have been characterized in many salivary gland tumors. In particular, they include gene fusions, which have shown to be tightly tumor-type specific, and thus valuable for use in diagnostically challenging cases. The recurrent molecular alterations were included in the definition of mucoepidermoid carcinoma, adenoid cystic carcinoma, secretory carcinoma, polymorphous adenocarcinoma, hyalinizing clear cell carcinoma, mucinous adenocarcinoma, and microsecretory adenocarcinoma. Importantly, the number of entities in the salivary chapter has been reduced by omitting tumors or lesions if they do not occur exclusively or predominantly in salivary glands, including hemangioma, lipoma, nodular fasciitis and hematolymphoid tumors. They are now discussed in detail elsewhere in the book.

Keywords:

review – salivary glands – WHO classification – update – head and neck pathology

Autoři: Alena Skálová ^1,2; Martina Bradová ^1,2; Jan Laco ^3,4
Působiště autorů: Šiklův ústav patologie, Lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Plzni, Plzeň ¹; Bioptická laboratoř, s. r. o., Plzeň ²; Fingerlandův ústav patologie, Lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Hradci Králové, Hradec Králové ³; Fingerlandův ústav patologie, Fakultní nemocnice Hradec Králové, Hradec Králové ⁴
Vyšlo v časopise: Čes.-slov. Patol., 62, 2026, No. 2, p. 75-86
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

V přehledovém článku jsou zmíněny nejdůležitější novinky v patologii slinných žláz, které byly publikovány v 5. vydání WHO klasifikace nádorů hlavy a krku 2024. Souhrnný článek je zaměřen pouze na patologii slinných žláz a pojednává jak o benigních, tak o maligních nádorech. Kapitola nádorů slinných žláz v 5. vydání WHO klasifikace obsahuje popis několika nových benigních nádorů, včetně sklerotizujícího polycystického adenomu, keratocystomu, adenomu z buněk vmezeřených vývodů a adenomu z buněk žíhaných vývodů; a dále mikrosekrečního adenokarcinomu a sklerotizujícího mikrocystického adenokarcinomu jako nových maligních nádorových jednotek. WHO klasifikace znovu zahrnuje mucinózní adenokarcinom, který je charakterizovaný mutací v AKT1 genu, ve všech histologických variantách (papilární, koloidní, z buněk tvaru pečetního prstene a smíšené podtypy). Sdílená přítomnost rekurentní mutace AKT1 E17K napříč morfologickým spektrem mucinózního adenokarcinomu a intraduktální papilární mucinózní neoplázie (IPMN) ve slinných žlázách naznačuje možnost patogenetické spojitosti. Kribriformní adenokarcinom slinných žláz (CASG) nyní představuje specifický podtyp polymorfního adenokarcinomu (PAC). PAC je definován jako klinicky, histologicky a molekulárně heterogenní skupina onemocnění. Zda je CASG jinou diagnostickou kategorií nebo podtypem PAC, je stále nedořešená otázka. U mnoha nádorů slinných žláz jsou nově v definici typově specifické a definující genové alterace. Mezi ně patří např. genové fúze u mukoepidermoidního karcinomu (CRTC1/CRTC3::MAML2), u adenoidně-cystického karcinomu (MYB/MYBL1::NFIB), sekrečního karcinomu (ETV6::NTRK3/RET), hyalinizujícího karcinomu ze světlých buněk (EWSR1::ATF1) nebo mikrosekrečního adenokarcinomu (MEF2C::SS18). Počet nádorových jednotek v kapitole o slinných žlázách byl snížen vynecháním nádorů nebo lézí, pokud se nevyskytují výhradně ve slinných žlázách, např. hemangiomu, lipomu, nodulární fasciitidy a hematolymfoidních nádorů, které jsou podrobněji diskutovány v jiných kapitolách knihy společně.

Klíčová slova:

přehled – slinné žlázy – WHO klasifikace – novinky – patologie hlavy a krku

NOVINKY V PATOLOGII SLINNÝCH ŽLÁZ

Nádory slinných žláz jsou velmi variabilní co se týká morfologie a imunofenotypu. Vzhledem k počtu již existujících nádorových jednotek, které vykazují značné překrývání histologických a imunohistochemických znaků mezi různými novotvary slinných žláz, byly v 5. vydání WHO klasifikace nádorů hlavy a krku nově přijaty pouze velmi dobře zdokumentované nádory (1). Variantní morfologie známých nádorů nebo nově popsané nádory, které postrádaly konsenzuální validaci nezávislými výzkumníky, nebyly do nové WHO klasifikace zahrnuty. Tento přístup vedl k přijetí pouze mikrosekrečního adenokarcinomu (MSA) a sklerotizujícího mikrocystického adenokarcinomu (SMA) jako nových maligních jednotek; a keratocystomu, adenomu z buněk vmezeřených vývodů a adenomu z buněk žíhaných vývodů v rámci benigních novotvarů. Nádorová povaha sklerotizujícího polycystického adenomu dále přesunula lézi z nenádorové epiteliální léze, jak byl hodnocen v dřívějších vydáních WHO klasifikací do kategorie benigních novotvarů (2).

Molekulární testování nádorů za účelem diferenciální diagnostické přesnosti a vhodné klinické léčby se stává rutinní praxí (3, 4). Od minulého 4. vydání WHO klasifikace začalo rychle přibývat publikací, které dokládají přítomnost specifických molekulárních alterací (genové fúze, amplifikace, mutace) u širokého spektra nádorů slinných žláz (Tabulka 1). Molekulární alterace byly proto nově zahrnuty do definice některých nádorových jednotek, např. mukoepidermoidního karcinomu, adenoidně cystického karcinomu, sekrečního karcinomu, polymorfního adenokarcinomu, hyalinizujícího světlobuněčného karcinomu, mucinózního adenokarcinomu a mikrosekrečního adenokarcinomu (1).

**Tab. 1. Vybrané molekulární alterace a imunohistochemické markery nádorů slinných žláz.**

Cytologické nálezy jsou zmíněny ve většině sekcí, uznává se tím důležitost biopsie tenkou jehlou (FNA) jako počátečního diagnostického přístupu, a doporučuje se používat Milánský systém pro jeho hodnocení (5). Alternativou k FNA je biopsie silnou jehlou (core cut), která nabízí více diagnostických strukturálních informací než FNA, ale ani tento přístup biopsií core cut jehlou neumožňuje vždy přesné posouzení rozhraní mezi nádorem a okolními tkáněmi, a proto není vhodný pro rozlišení benigního nádoru od low-grade malignity. V takových případech umožňuje diagnostickou jistotu pouze histologické vyšetření celého nádoru v resekátu.

Správné histologické zatřídění karcinomů slinných žláz se ukázalo jako nezávislý prediktor biologického chování a hraje roli v optimalizaci terapie. U většiny karcinomů slinných žláz není stanovení stupně diferenciace (grading) relevantní a pokusy o aplikaci univerzálních klasifikačních schémat se zatím nedoporučují. Už vlastní určení histologického typu karcinomu určuje jeho předpokládané biologické vlastnosti (6,7). Mezi typy karcinomů, pro které existuje validovaný grading patří pouze některé malignity, např. adenoidně cystický karcinom, mukoepidermoidní karcinom a adenokarcinom blíže nespecifikovaný (NOS) a tyto příklady jsou uvedeny ve WHO klasikaci (1). Naproti tomu, ložiskový zvrat low-grade/low risk karcinomu do vyššího stupně malignity, tzv. high grade transformace (HGT) je důležitým konceptem v progresi salivárních nádorů (8). Karcinomy slinných žláz vykazující HGT mají agresivní klinický průběh, který se významně liší od obvyklého chování daného typu nádoru, proto je fenomén HGT zahrnut do popisu příslušných nádorových typů (1).

Přehledový článek rozdělíme do následujících oddílů:

1. Nově popsané a nově do WHO klasifikace zahrnuté nádorové jednotky

2. Problematické a kontroverzní nádorové jednotky, variantní morfologie, kontroverzní otázky a nově vznikající entity

Nově popsané a nově do WHO klasifikace 2024 zahrnuté nádorové jednotky

Sklerotizující polycystický adenom

Sklerotizující polycystický adenom (SPA) je vzácný benigní nádor slinných žláz s charakteristickou kombinací histologických znaků, poněkud připomínající fibrocystické změny, sklerotizující adenózu a adenosis tumor prsu, a proto byl SPA původně považován za nenádorovou lézi (9). Histologické nálezy u SPA zahrnují fibrózu stromatu, cystické dilatované dukty vystlané oploštělým nebo papilárně proliferujícím duktálním epitelem s ložiskovou apokrinní metaplazií, případně se světlobuněčnou až vakuolizovanou cytoplazmou. Proliferace duktálního epitelu a zejména přítomnost velkých nepravidelných acinů tvořených buňkami s hojnými iregulárními eozinofilními cytoplazmatickými granuly jsou hlavními diagnostickémi znaky SPA (Obr. 1).

Obr. 1. Sklerozující polycystický adenom je dobře ohraničený benigní nádor (A), tvořený cysticky dilatovanými dukty, fibrózním stromatem, a aciny s buňkami s hojnými iregulárními eozinofilními cytoplazmatickými granuly (B,D). Dukty jsou vystlané oploštělým nebo papilárně proliferujícím duktálním epitelem s ložiskovou apokrinní metaplazií, případně se světlobuněčnou až vakuolizovanou cytoplazmou (C). Epiteliální duktální struktury jsou lemované intaktní myoepiteliální vrstvou (p63 protein). Epitelové struktury duktální vykazují pozitivní imunoexpresi SOX10 (F) a apokrinní jsou pozitivní na AR (G)

V originální práci byly popsány tři případy SPA příušní slinné žlázy s ložisky dysplazie v proliferujícím duktálním epitelu různého stupně závažnosti až charakteru duktálního karcinomu in situ, poprvé poukazující na pravděpodobnou nádorovou povahu léze (10). Později byla prokázána klonalita SPA (11) a přítomnost rekurentních mutací v dráze PI3K/Akt, nejčastěji genu PTEN, dále potvrzující jeho neoplastickou povahu (12-14). SPA je benigní nádor, který může recidivovat, ale nemetastazuje. Vzácně byl popsán invazivní karcinom s apokrinním duktálním fenotypem vzniklý ze SPA (15). V jedné recentní studii byl popsán další unikátní případ nádoru příušní žlázy složeného ze SPA, apokrinní varianty intraduktálního karcinomu (IC) a salivárního duktálního karcinomu (SDC), který vykazoval identickou mutaci v dráze PI3K/Akt ve všech třech složkách nádoru (12). Celkově vzato, nedávné poznatky nejen silně podporují fakt, že SPA je nádorové onemocnění, ale také že SPA může ve skutečnosti představovat prekurzorovou lézi pro rozvoj apokrinního IC a vzácně také invazivního SDC (12).

Keratocystom

Keratocystom je velmi vzácný benigní nádor příušní žlázy, typicky se vyskytující u dětí a mladých dospělých, který je tvořený multicystickými prostory, vystlanými vrstevnatým dlaždicovým epitelem, obsahujícím keratotické lamely a solidní ložiska epitelu (16). Mezi základní diagnostická kritéria patří dlaždicová epiteliální výstelka bez granulární vrstvy uvnitř multicystických struktur a přítomnost ostře ohraničených ostrůvků solidních dlaždicových epiteliálních buněk (Obr. 2A-B). Keratocystom je typicky asociovaný s translokací IRF2BP2::RUNX2 (17). Diferenciální diagnóza keratocystomu zahrnuje vzácné primární nádory parotis s dlaždicobuněčnou diferenciací, metastatický dlaždicobuněčný karcinom, mukoepidermoidní karcinom, metaplastický Warthinův tumor a nekrotizující sialometaplazii (18).

Adenom z buněk vmezeřených vývodů

Adenom z buněk vmezeřených vývodů/intercalated duct adenoma (IDA) je benigní proliferace dvouvrstvých vývodů s cytologickým vzhledem a imunoprofilem normálních buněk vmezeřených vývodů (Obr. 3) (19). IDA vykazují proliferaci malých vývodů s eozinofilní až amfofilní cytoplazmou a malými nevýraznými jádry obklopených intaktní abluminální vrstvou myoepiteliálních buněk. IDA je někdy náhodný nález při operaci pro jiné salivární léze, jako jsou epiteliálně-myoepiteliální karcinom, bazocelulární adenom, bazocelulární adenokarcinom a další, proto byla zvažována možnost, že IDA může být ve skutečnosti prekurzorovou lézí pro tyto neoplazie (19-20). Tuto hypotézu podporují publikované případy hybridních tumorů vykazujících složku IDA vedle morfologicky odlišného tumoru, jako je bazocelulární adenom nebo epiteliálně-myoepiteliální karcinom (19-20).

Adenom z buněk žíhaných vývodů

Adenom z buněk žíhaných vývodů/strited duct adenoma (SDA) je vzácný monofázický benigní nádor složený z duktálních nádorových buněk připomínajícím normální epitelie žíhaného vývodu (Obr. 4) (21). Na rozdíl od IDA neobsahují adenomy z buněk žíhaných vývodů (SDA) myoepiteliální ani bazální buňky. Nádory jsou opouzdřené a skládají se z těsně přiléhajících vývodů, místy cysticky dilatovaných s minimálním množstvím stromatem. Buňky mají eozinofilní cytoplazmu a jsou pozitivní na S100, cytokeratiny CK7 a CK5. Nádorové buňky mohou vykazovat jaderné zářezy a intranukleární pseudoinkluze, napodobující jaderné rysy papilárního karcinomu štítné žlázy (22).

SDA vykazují rekurentní histologické rysy, včetně diskrétních monofázických tubulů, vysokých cylindrických eozinofilních buněk, monotónních oválných jader a řídkého fibrozního stromatu. Cílené sekvenování (NGS) identifikovalo mutace genu IDH2 R172X ve všech 8 případech s dostatečným množstvím tkáně (23). Vzhledem k onkocytární cytoplazmě a architektuře duktů zahrnuje diferenciální diagnostika SDA, onkocytom, IDA, bazocelulární adenom a kanalikulární adenom. Absence dvojvrstvé struktury, bazofilní cytoplazmy a extracelulárních struktur bazálních membrán odlišuje SDA jak od bazocelulárního adenomu, tak od IDA. IDA mají bifázickou strukturu složenou z luminálních buněk s bazofilní cytoplazmu a myoepiteliálních buněk abluminální vrstvy. Kanalikulární adenom má typickou strukturu anastomózních provazců buněk, onkocytom je tvořen buňkami s výraznější onkocytární cytoplazmu. Pozitivita SDA v imunohistochemickém průkazu s protilátkou specifickou pro mutaci IDH1/2 je vhodným diagnostickým podpůrným markerem (23).

Mikrosekreční adenokarcinom

Mikrosekreční adenokarcinom (MSA) je nově identifikovaný low-grade adenokarcinom malých slinných buněk, který se vyznačuje specifickou fúzí MEF2C::SS18 (24). MSA sestává z malých tubulů a mikrocyst lemovaných plochými buňkami s morfologií a imunoprofilem buněk vmezeřených vývodů (Obr. 5) (24). Jádra jsou pravidelná, oválná a postrádají výrazná jadérka či mitózy. MSA postrádají myoepiteliální/bazální buňky, což je řadí do skupiny monofázických slinných nádorů. Zlom v genu SS18 je zatím mezi nádory slinných žláz unikátní a lze jej prokázat fluorescenční in situ hybridizací (FISH), která je dostupná v mnoha laboratořích, protože stejný gen je alterován i v synoviálních sarkomech, i když s jinými fúzními partnery (25). Alternativní testovací strategie zahrnují sekvenování nové generace a polymerázovou řetězovou reakci (PCR) (26). Nádorové buňky vykazují difúzní pozitivitu na S100, SOX10 a p63, ale jsou negativní na p40, kalponin, SMA a mamaglobin (24). Diferenciální diagnostika zahrnuje adenoidně cystický karcinom, sekreční karcinom, polymorfní adenokarcinom, sekreční variantu myoepiteliálního karcinomu a adenokarcinom, NOS. Adenoidně cystický karcinom je bifázický nádor, který lze potvrdit průkazem fúze MYB/MYBL1::NFIB. Sekreční karcinom postrádá myxoidní stroma, je imunohistochemicky zpravidla pozitivní na mamaglobin a STAT5, je negativní na p63 protein a především exprimuje fúzi genů ETV6::NTRK3 či alternativně ETV6::RET. Polymorfní adenokarcinom nemá mikrosekreční strukturu ani myxoidní stroma, jeho buňky mají mnohem hojnější cytoplazmu a nádor je strukturálně pestrý/polymorfní. Myoepiteliální karcinom exprimuje myoepiteliální markery, jako je kalponin, hladkosvalový aktin a p40, které u MSA chybí. A konečně, všem těmto nádorům chybí typická fúze genů MEF2C::SS18 (27).

Sklerotizující mikrocystický adenokarcinom

Sklerotizující mikrocystický adenokarcinom (SMA) je vzácný maligní nádor vyskytující se ve slinných žlázách s charakteristickou morfologií připomínající kožní mikrocystický adnexální karcinom (28). SMA byl dosud popsán pouze v malých slinných žlázách a na rozdíl od svého kožního protějšku má slinný nádor dobrou prognózu bez lokálních recidiv nebo vzdálených metastáz (29-30).

SMA se skládá z malých infiltrativních provazců a hnízd nádorových buněk uložených v hojném desmoplastickém stromatu. Nádor je bifázický s nevýraznými luminálními kubickými duktálními buňkami s eozinofilní nebo čirou cytoplazmou a plochými periferními myoepiteliálními buňkami. Jádra jsou nevýrazná, kulatá až oválná, s občasnými jadérky. Perineurální invaze je častá, zatímco mitózy jsou vzácné (Obr. 6). V imunohistochemickém průkazu jsou luminální buňky pozitivní na cytokeratin 7, zatímco abluminální myoepiteliální buňky jsou pozitivní na hladkosvalový aktin, S100 protein, p63 a p40. Diferenciální diagnóza zahrnuje dlaždicobuněčný karcinom (SCC), hyalinizující světlobuněčný karcinom (HCC), adenoidně cystický karcinom a myoepiteliální karcinom. Absence keratinizace, nízký stupeň buněčné polymorfie a bifázická architektura odlišují SMA od SCC. Hyalinizující světlobuněčný karcinom má podobně jako SMA trabekulární architekturu a desmoplastické stroma, ale neobsahuje myoepiteliální buňky a luminální sekret. Myoepiteliální karcinom je monofázický novotvar bez duktální složky. Adenoidně cystický karcinom sdílí bifázickou povahu a sklon k perineurální invazi; ale dominuje abluminální myoepiteliální složka, a kribriformní struktury. V obtížných případech pomůže průkaz kanonické translokace MYB/MYBL1::NFIB potvrdit adenodně cystický karcinom (31-32).

Obr. 6. Sklerotizující mikrocystický adenokarcinom je vzácný low-grade bifázický invazivní karcinom malých slinných žláz s hojným desmoplastickým stromatem (A,B). Abluminální vrstva invazivního karcinomu je zde dekorovaná p63 proteinem (C).

Problematické a kontroverzní nádorové jednotky, variantní morfologie, kontroverzní otázky a nově vznikající entity

Intraduktální karcinom

Intraduktální karcinom (IDC) byl původně popsaný Delgadem et al. jako low-grade salivární duktální karcinom (SDC) (33). IC je vzácný nízce maligní nádor slinných žláz s histomorfologickými znaky připomínajícími atypickou duktální hyperplazii nebo duktální karcinom in situ prsu. Nádor je v typických případech charakterizován intraduktální a intracystickou proliferací luminálních duktálních buněk vykazujících solidní, kribriformní a papilární struktury, které jsou obklopené intaktní abluminální myoepiteliální buněčnou vrstvou. Vzhledem k velmi příznivé biologické povaze a nízkému stupni rizika byl považován název „SDC low grade“ za nevhodný vzhledem k možné záměně s agresivním pravým salivárním duktálním karcinomem (SDC). Proto byl nádor v dalších WHO klasifikacích jmenován různými jinými názvy, např. v klasifikaci z roku 2005 (34) byl nádor označený jako „low-grade kribriformní cystadenokarcinom“, následně přejmenován na intraduktální karcinom (IDC) (35, 1).

IDC je dobře diferencovaný, většinou neinvazivní karcinom slinných žláz, tvořený proliferujcí predominantní epitelovou duktální komponentou a méně patrnou, ale zpravidla intaktní abluminální myoepiteliální vrstvou buněk detekovatelnou imunohistochemicky s protilátkami proti proteinům p63/p40, kalponinu a/nebo cytokeratinu 14. Ve většině případů mají luminální nádorové buňky fenotyp buněk vmezeřených vývodů (S100/SOX10 pozitivní a AR negativní) (obr. 7), nicméně podskupina IDC s apokrinní morfologií vykazuje pozitivitu androgenního receptoru (AR) při negativitě S100/SOX10 (obr. 8). Pro většinu IDC je charakteristické rekurentní přeskupení genu RET. Fúze NCOA4::RET byla identifikována u 47 % IDC s intercalated-duct fenotypem (36), zatímco fúze TRIM27::RET je často pozorována u IDC apokrinního nebo hybridního typu (37,38). Nedávno byly u vzácných případů IDC s invazivním růstem identifikovány nové fúze TUT1::ETV5, KIAA1217::RET (39) a STRN::ALK (40). Onkocytární IDC se podobá karcinomu s intercalated-duct fenotypem, ale může obsahovat mutace BRAF V600E nebo fúze TRIM33::RET či NCOA4::RET (41) a dokonce v ojedinělém případě BRAF fúze (42).

Obr. 7. Intraduktální karcinom, „intercalated duct“ typu (A-C) a hybridního typu (D-E). V imunohistochemickém průkazu p63 proteinu je patrná intaktní abluminální vrstva buněk (C). V hybridnímu typu se střídají ložiska nádorových buněk s imunoprofilem buněk vmezeřených vývodů/„intercalated duct“, a buněk apokrinného fenotypu, zde pozitivních na androgenní receptory AR (E).

Obr. 8. Intraduktální karcinom, apokrinního typu je low-grade většinou neinvazivní karcinom s čistě apokrinní morfologií, který vykazuje pozitivitu androgenního receptoru (AR) (C) při negativitě S100/SOX10. Abluminální vrstva je intaktní, zde znázorněná imunexpresí calponinu (D).

Intraduktální karcinom slinných žláz je matoucí nádorová jednotka nebo spektrum jednotek, jejíž chápání se neustále vyvíjí. Na základě histomorfologie, imunofenotypu a molekulárního profilu byly identifikovány nejméně čtyři formy: (1) IDC s "intercalated-duct" fenotypem, který je S100/SOX10+ s častými fúzemi NCOA4::RET; (2) onkocytární IDC, který je typicky S100/ SOX10+ a má většinou genové fúze TRIM33::RET, NCOA4::RET a nebo BRAF V600E mutace; (3) čistý apokrinní IDC, který je složený z duktálních epitelií pozitivních na AR s mutacemi kinázové dráhy PI3K; (4) a smíšený/hybridní IDC s oblastmi S100/SOX10+ a AR+ a častou fúzí TRIM27::RET. Zjištění, že myoepiteliální buňky nesou stejnou fúzi jako luminální buňky, naznačuje, že případy s pozitivní fúzí nejsou karcinomy in situ, jak se dříve předpokládalo, ale bifázické nádory (43). Zdá se, že čistě apokrinní IDC s výhradně intraduktálním růstem nesou variabilní genové fúze (NCOA4::RET, STRN::ALK CDKN2A::CNTRL a TANC1::YY1AP1), zatímco negativní případy obsahují variabilní mutace genů, např. HRAS; PIK3CA, SPEN, ATM atd. (44). Čistě apokrinní IDC je heterogenní onemocnění. Podskupina se zdá být geneticky podobná typickému SDC a může skutečně představovat karcinom in situ. Druhá skupina obsahuje fúze, podobně jako jiné formy IDC. Výskyt metastáz v lymfatických uzlinách navíc diskredituje myšlenku, že jakýkoli fúzně pozitivní IDC s kompletní vrstvou myoepiteliálních buněk nemá metastatický potenciál (39, 44). Kontroverzní otázkou zůstává, jak klasifikovat nádory, které mají morfologii, imunoprofil a molekulární profil typický pro IDC, ale zároveň rostou invazivně (39). Dostupnost cílených terapií založených na RET a ALK inhibitorech potvrzuje význam fúzní analýzy pro diagnostiku, ale také léčbu IDC.

Polymorfní adenokarcinom a kribriformní adenokarcinom

Polymorfní adenokarcinom (PAC) (dříve známý jako polymorfní adenokarcinom nízkého stupně malignity/low-grade, PLGA) je maligní epiteliální nádor charakterizovaný cytologickou uniformitou, morfologickou rozmanitostí a infiltrativním růstem (obr. 9A-C) (1). Polymorfní adenokarcinom, kribriformní podtyp (kribriformní adenokarcinom slinných žláz; CASG) byl původně popsán na kořeni jazyka (45) a později v dalších lokalizacích malých slinných žláz (46). CASG je charakterizován multinodulární růstovou strukturou rozdělenou vazivovými septy, relativně jednotnou solidní, kribriformní a mikrocystickou architekturou a opticky čirými jádry nádorových buněk. Lze pozorovat glomeruloidní a papilární struktury, periferní palisády a štěrbiny (obr. 9D-F). Ve srovnání s klasickým PAC má CASG predilekční lokalizaci na kořeni jazyka a je spojen s vyšším rizikem metastáz do lymfatických uzlin. Bodové mutace genu aktivující proteinkinázy D1 (PRKD1) byly identifikovány u více než 70 % případů klasické varianty PAC (47), zatímco až 80 % CASG vykazuje fúze genů PRKD1, PRKD2 nebo PRKD3 (48). Hotspot mutace PRKD1 E710D a fúze genu PRKD1/2/3 jsou užitečné jako pomocné diagnostické markery k odlišení PAC/CASG od jiných nádorů slinných žláz, jako je adenoidně cystický karcinom, salivární duktální karcinom a jiné (49). Zda je CASG jinou diagnostickou kategorií, nebo variantou PAC, je stále nedořešená otázka (50-51). Naše znalosti o vztahu mezi změnami genu PRKD a prognózou jsou omezené. Mutace PRKD1 E710D hotspot může být spojena s dobrým přežitím bez metastáz, zatímco fúzně pozitivní CASG se však zdají být klinicky agresivnější. CASG se obvykle nacházejí v oblasti kořene jazyka a mají vysoké riziko uzlinných metastáz a mohou vyžadovat další léčbu (např. krční disekci).

Obr. 9. Polymorfní adenokarcinom (PAC) (A-C) a kribriformní adenokarcinom (CASG) (D-F). PAC je maligní epiteliální nádor charakterizovaný cytologickou uniformitou, morfologickou rozmanitostí a infiltrativním růstem, zde sestávají z vřetenitých buněk (A-C). CASG je charakterizován multinodulární růstovou strukturou s převažující solidní, kribriformní a mikrocystickou architekturou a opticky čirými jádry nádorových buněk (F). Lze pozorovat glomeruloidní a papilární struktury (D-E).

V nové studii Jurmeistera et al. (52) s využitím metylační analýzy DNA nádorových jednotek slinných žláz autoři ukazují, že epigenetické profilování se u většiny entit shoduje s konvenční histomorfologickou klasifikací podle WHO a představují algoritmus strojového učení, který lze použít pro klasifikaci nádorů slinných žláz (1). CASG má však v této studii samostatný profil metylace DNA, který se jasně liší od profilu PAC. V současné WHO klasifikaci je CASG klasifikován jako podtyp PAC kvůli značnému histomorfologickému překrývání. Nicméně stále probíhá spor o to, zda by CASG mohl představovat samostatnou nádorovou entitu. Tento názor je podpořen pozorováním, že CASG vykazuje odlišné morfologické rysy, má silnou predilekci na kořeni jazyka, vykazuje vysokou míru genových fúzí v PRKD1-PRKD3 (namísto hot spot mutací PRKD1 u konvenčního PAC) a častěji metastazuje do lymfatických uzlin. Neschopnost těchto rysů zcela jasně rozlišit tyto dvě entity spolu s existencí hraničních případů však vedla k současné definici ve WHO klasifikaci. Podle našeho názoru výsledky metylační studie Jurmeistera et al. (52) přidávají nové a podstatné důkazy o tom, že CASG by mohl opravdu představovat samostatnou nádorovou jednotku. Bez ohledu na to, zda bude CASG klasifikován v další WHO klasifikaci jako samostatný nádor nebo podtyp PAC, by metylace DNA mohla být novým přístupem k odlišení CASG a konvenční varianty PAC a mohla by tak pomoci identifikovat pacienty s vyšším rizikem vzniku metastáz do lymfatických uzlin (52).

Mucinózní adenokarcinom versus intraduktální papilární mucinózní neoplázie (IPMN)

Mucinózní adenokarcinom (MA) je vzácný primární adenokarcinom slinných žláz, který obsahuje velké množství intracelulárního a/nebo extracelulárního mucinu a postrádá diagnostické znaky jiných salivárních karcinomů. U MA byla popsána celá řada růstových vzorů, včetně papilárního, koloidního a smíšeného podtypu a nádoru z buněk tvaru pečetního prstene. MA se typicky vyskytuje v malých slinných žlázách dutiny ústní. Molekulární profilování ukázalo rekurentní mutaci AKT1 E17K u všech různých růstových typů MA (53). Stejná mutace byla však také dříve popsána u low grade léze intraduktálního epitelu s mucinózní složkou, pro kterou byl navržen souhrnný termín „intraduktální papilární mucinózní neoplázie“ (IPMN), analogicky s podobnými lézemi pankreatického vývodu (54). IPMN je nově vznikající jednotka, jejíž místo v klasifikaci slinných nádorů je v současné době nejisté, ačkoli nedávná studie ukázala, že IPMN se liší od sialadenoma papilliferum. IPMN obsahuje mutaci AKT1 E17K, zatímco pro sialadenoma papilliferum je typická mutace BRAF V600E (55-56). V současné době však není známo, zda je IPMN 1) samostatnou entitou odlišnou od MA, pravděpodobně související s duktálním papilomem; 2) prekurzorovou lézí MA analogickou s pankreatickým IPMN, nebo 3) intraduktální variantou MA. Pro objasnění těchto otázek jsou zapotřebí dalších studií.

Onkocytární karcinom

Do 5. vydání WHO klasifikace nebyl onkocytární karcinom jako samostatná nádorová jednotka zahrnut. Onkocytární transformace cytoplazmy je běžná změna, která se vyskytuje u mnoha různých nádorů slinných žláz. V minulosti byly karcinomy sestávající výhradně z onkocytů často diagnostikovány jako onkocytární karcinom. Molekulární studie nyní ukázaly, že mnoho takových nádorů představuje onkocytární varianty jiných dobře definovaných slinných karcinomů (57-58), proto v současné klasifikaci samostatná kategorie onkocytární karcinom neexistuje. Naopak, doporučuje se všechny maligní nádory s převažující onkocytární diferenciací pečlivě vyšetřit imunohistochemicky a případně využít i molekulárního testování k přesné diagnostice (3,26).

ZÁVĚRY

Molekulární patologie slinných nádorů zaznamenala v posledních letech výrazný pokrok, a využití metod molekulárního testování nepochybně přispělo ke zpřesnění klasifikace dříve heterogenních kategorií, např. adenokarcinomu blíže nespecifikovaného (NOS) a onkocytárního karcinomu, a vedly k objevu nových typů nádorů s charakteristickým fúzním transkriptem, jako je sekreční karcinom (ETV6::NTRK a ETV6::RET) a mikrosekreční adenokarcinom (MEF2C::SS18). V budoucnosti budou téměř jistě definovány další nádorové jednotky, protože charakteristické molekulární změny budou objeveny u nádorů s reprodukovatelnou morfologií. Syntéza morfologických nálezů, včetně imunoprofilu a molekulárních změn, které je řídí, je pro definici nové nádorové jednotky nezbytností. Zůstávají však otázky týkající se klasifikace novotvarů s morfologií odpovídající známým typům, pokud chybí kanonické molekulární změny nebo mají příslušné nádory alternativní nekanonické fúze či mutace. Je mukoepidermoidní karcinom bez přestavby genu MAML2 stále mukoepidermoidním karcinomem nebo pouze jeho přesvědčivou napodobeninou? Je sekreční karcinom s alternativní fúzí VIM::RET stále sekrečním karcinomem? Je pro klasifikaci nádoru rozhodující molekulární alterace nebo morfologie či imunoprofil? S přibývajícími dalšími molekulárními a klinickými poznatky o nádorech slinných žláz, včetně dat z metylační analýzy, by tyto otázky mohly být zodpovězeny a klasifikace salivárních nádorů odpovídajícím způsobem upravena v budoucích vydáních WHO klasifikací.

PODĚKOVÁNÍ

Práce byla podpořena projektem BBMRI-CZ LM2023033 (Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy České republiky) a programem Cooperatio, vědní oblastí DIAG (Univerzita Karlova). Dále byla práce částečně podpořena grantem SVV 262773 (Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy České republiky), programem Cooperatio, výzkumnou oblastí SURG (Univerzita Karlova) a projektem Národní institut pro výzkum rakoviny –⁠ NICR (program EXCELES, ID projektu LX22NPO5102) –⁠ financováno Evropskou unií –⁠ Next Generation EU.

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

Zdroje

1. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Head and Neck Tumours. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2024. (WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 9) https://publications.iarc. who.int/629.

2. World Health Organisation classification of head and neck tumours. In: El-Naggar AK, Chan JKC, Grandis JR, Takata T, Slootweg P, eds. Tumours of the salivary glands. 4th edition. Lyon IARC press, 2017; 159-202 [Chapter 7].

3. Skálová A, Stenman G, Simpson RHW, Hellquist H, Slouka D, Svoboda T, et al. The Role of Molecular Testing in the Differential Diagnosis of Salivary Gland Carcinomas. Am J Surg Pathol 2018; 42(2): e11-e27.

4. Toper MH, Sarioglu S. Molecular Pathology of Salivary Gland Neoplasms: Diagnostic, Prognostic, and Predictive Perspective. Adv Anat Pathol 2021; 1 : 28(2): 81-93.

5. Rossi ED, Baloch Z, Barkan G, Foschini MP, Kurtycz D, Pusztaszeri M, Vielh P, Faquin WC. Second edition of the Milan System for Reporting Salivary Gland Cytopathology: Refining the role of salivary gland FNA. Cancer Cytopathol 2024; 132(1): 10-21.

6. Seethala RR. Histologic grading and prognostic biomarkers in salivary gland carcinomas. Adv Anat Pathol 2011; 18(1): 29-45.

7. Lydiatt WM, Mukherji SK, O’Sullivan B, Patel SG, Shah JP. Major salivary glands. In: Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al, eds. AJCC Cancer Staging Manual. 8th ed. Chicago, IL: Springer; 2017 : 95–101.

8. Skalova A, Leivo I, Hellquist H, Agaimy A, Simpson RHW, Stenman G, Vander Poorten V, et al. High-grade Transformation/Dedifferentiation in Salivary Gland Carcinomas: Occurrence Across Subtypes and Clinical Significance. Adv Anat Pathol 2021; 28(3): 107-118.

9. Smith BC, Ellis GL, Slater LJ, Foss RD. Sclerosing polycystic adenosis of major salivary glands. A clinicopathologic analysis of nine cases. Am J Surg Pathol 1996; 20(2): 161–170.

10. Skálová A, Michal M, Simpson RH, Stárek I, Prádná J, Pfaltz M. Sclerosing polycystic adenosis of parotid gland with dysplasia and ductal carcinoma in situ. Report of three cases with immunohistochemical and ultrastructural examination. Virchows Arch 2002; 440(1): 29-35.

11. Skalova A, Gnepp DR, Simpson RH, Lewis JE, Janssen D, Sima R, et al. Clonal nature of sclerosing polycystic adenosis of salivary glands demonstrated by using the polymorphism of the human androgen receptor (HUMARA) locus as a marker. Am J Surg Pathol 2006; 30(8): 939–944.

12. Skálová A, Baněčková M, Laco J, Di Palma S, Agaimy A, Ptáková N, et al. Sclerosing Polycystic Adenoma of Salivary Glands: A Novel Neoplasm Characterized by PI3K-AKT Pathway Alterations-New Insights Into a Challenging Entity. Am J Surg Pathol 2022; 46(2): 268 -⁠ 280.

13. Bishop JA, Gagan J, Baumhoer D, McLean-Holden AL, Oliai BR, Couce M, Thompson LDR. Sclerosing Polycystic “Adenosis” of Salivary Glands: A Neoplasm Characterized by PI3K Pathway Alterations More Correctly Named Sclerosing Polycystic Adenoma. Head Neck Pathol 2020; 14(3): 630-636.

14. Hernandez-Prera J, Heidarian A, Wenig B. Sclerosing polycystic adenoma: conclusive clinical and molecular evidence of its neoplastic nature. Modern Pathology 2021; 34(S2): 773-774.

15. Canas Marques R, Felix A. Invasive carcinoma arising from sclerosing polycystic adenosis of the salivary gland. Virchows Arch 2014; 464 : 621–625.

16. Nagao T, Serizawa H, Iwaya K, Shimizu T, Sugano I, Ishida Y, et al. Keratocystoma of the parotid gland: a report of two cases of an unusual pathologic entity. Mod Pathol 2002; 15(9): 1005-1010.

17. Bishop JA, Nakaguro M, Urano M, Yamamoto Y, Utsumi Y, Li R, Weinreb I, et al. Keratocystoma: A Distinctive Salivary Gland Neoplasm Characterized by RUNX2 Rearrangements. Am J Surg Pathol 2024; 48(3): 317-328.

18. Bradley PJ, Stenman G, Thompson LDR, Skálová A, Simpson RHW, Slootweg PJ, et al. Metastatic cutaneous squamous cell carcinoma accounts for nearly all squamous cell carcinomas of the parotid gland. Virchows Arch 2024; 485(1): 3-11.

19. Weinreb I, Seethala RR, Hunt JL, Chetty R, Dardick I, Perez-Ordoñez B. Intercalated duct lesions of salivary gland: a morphologic spectrum from hyperplasia to adenoma. Am J Surg Pathol 2009; 33(9): 1322-1329.

20. Chetty R. Intercalated duct hyperplasia: possible relationship to epithelial-myoepithelial carcinoma and hybrid tumours of salivary gland. Histopathology 2000; 37(3): 260-263.

21. Weinreb I, Simpson RH, Skálová A, Perez -⁠ -Ordoñez B, Dardick I, Chetty R, Hunt JL. Ductal adenomas of salivary gland showing features of striated duct differentiation (‘striated duct adenoma’): a report of six cases. Histopathology 2010; 57(5): 707-715.

22. Ito Y, Fujii K, Murase T, Saida K, Okumura Y, Takino H, et al. Striated duct adenoma presenting with intra-tumoral hematoma and papillary thyroid carcinoma-like histology. Pathol Int 2017; 67(6): 316-321.

23. Rooper LM, Agaimy A, Assaad A, Bal M, Eugene H, Gagan J, et al. Recurrent IDH2 Mutations in Salivary Gland Striated Duct Adenoma Define an Expanded Histologic Spectrum Distinct From Canalicular Adenoma. Am J Surg Pathol 2023; 47(3): 333-343.

24. Bishop JA, Weinreb I, Swanson D, Westra WH, Qureshi HS, Sciubba J, et al. Microsecretory Adenocarcinoma: A Novel Salivary Gland Tumor Characterized by a Recurrent MEF2C-SS18 Fusion. Am J Surg Pathol 2019; 43(8): 1023-1032.

25. Bishop JA, Koduru P, Veremis BM, Oliai BR, Weinreb I, Rooper LM, et al. SS18 Break-Apart Fluorescence In Situ Hybridization is a Practical and Effective Method for Diagnosing Microsecretory Adenocarcinoma of Salivary Glands. Head Neck Pathol 2021; 15(3): 723-726.

26. Skálová A, Bradová M, Michal M Jr, Mosaieby E, Klubíčková N, Vaněček T, et al. Molecular pathology in diagnosis and prognostication of head and neck tumors. Virchows Arch 2024; 484(2): 215-231.

27. Bishop JA, Sajed DP, Weinreb I, Dickson BC, Bilodeau EA, Agaimy A, et al. Microsecretory Adenocarcinoma of Salivary Glands: An Expanded Series of 24 Cases. Head Neck Pathol 2021; 15(4): 1192-1201.

28. Mills AM, Policarpio-Nicholas ML, Agaimy A, Wick MR, Mills SE. Sclerosing Microcystic Adenocarcinoma of the Head and Neck Mucosa: A Neoplasm Closely Resembling Microcystic Adnexal Carcinoma. Head Neck Pathol 2016; 10(4): 501-508.

29. Ide F, Kikuchi K, Kusama K. Microcystic adnexal (sclerosing sweat duct) carcinoma of intraoral minor salivary gland origin: an extracutaneous adnexal neoplasm? Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2011; 112(3): 284-286.

30. Ide F, Matsumoto N, Kikuchi K, Kusama K. Microcystic Adenocarcinoma: An Initially Overlooked First Proposal of the Term. Head Neck Pathol 2019; 13(3): 487-488.

31. Rooper LM. Emerging Entities in Salivary Pathology: A Practical Review of Sclerosing Microcystic Adenocarcinoma, Microsecretory Adenocarcinoma, and Secretory Myoepithelial Carcinoma. Surg Pathol Clin 2021; 14(1): 137-150.

32. Skálová A, Hyrcza MD, Leivo I. Update from the 5th Edition of the World Health Organization Classification of Head and Neck Tumors: Salivary Glands. Head Neck Pathol 2022; 16(1): 40-53.

33. Delgado R, Klimstra D, Albores-Saavedra J. Low grade salivary duct carcinoma. A distinctive variant with a low grade histology and a predominant intraductal growth pattern. Cancer 1996; 78 : 958–967.

34. Brandwein-Gensler MS, Gnepp DR. WHO classification of tumours. In: Barnes L, Eveson JW, Reichart P, Sidransky D, eds. Pathology and Genetics of Head and Neck Tumours. Lyon: IARC Press; 2005 : 233.

35. Loening T, Leivo I, Simpson RHW, et al. Intraductal carcinoma. In: El-Naggar A, Chan JKC, Grandis JR, Takata T, Slootweg PJ, eds. World Health Organization (WHO) Classification of Head and Neck Tumours, 4th ed. Lyon, France: IARC Press; 2017 : 170–171.

36. Weinreb I, Bishop JA, Chiosea SI, Seethala RR, Perez-Ordonez B, Zhang L, et al. Recurrent RET Gene Rearrangements in Intraductal Carcinomas of Salivary Gland. Am J Surg Pathol 2018; 42(4): 442-452.

37. Skálová A, Vanecek T, Uro-Coste E, Bishop JA, Weinreb I, Thompson LDR, et al. Molecular Profiling of Salivary Gland Intraductal Carcinoma Revealed a Subset of Tumors Harboring NCOA4-RET and Novel TRIM27-RET Fusions: A Report of 17 cases. Am J Surg Pathol 2018; 42(11): 1445-1455.

38. Weinreb I, Tabanda-Lichauco R, Van der Kwast T, Perez-Ordoñez B. Low-grade intraductal carcinoma of salivary gland: report of 3 cases with marked apocrine differentiation. Am J Surg Pathol 2006; 30 : 1014–1021.

39. Skálová A, Ptáková N, Santana T, Agaimy A, Ihrler S, Uro-Coste E, et al. NCOA4-RET and TRIM27-RET Are Characteristic Gene Fusions in Salivary Intraductal Carcinoma, Including Invasive and Metastatic Tumors: Is “Intraductal” Correct? Am J Surg Pathol 2019; 43(10): 1303-1313.

40. Rooper LM, Thompson LDR, Gagan J, Oliai BR, Weinreb I, Bishop JA. Salivary Intraductal Carcinoma Arising within Intraparotid Lymph Node: A Report of 4 Cases with Identification of a Novel STRN-ALK Fusion. Head Neck Pathol 2021; 15(1): 179-185.

41. Bishop JA, Nakaguro M, Whaley RD, Ogura K, Imai H, Laklouk I, et al. Oncocytic intraductal carcinoma of salivary glands: a distinct variant with TRIM33-RET fusions and BRAF V600E mutations. Histopathology 2021; 79(3): 338-346. 42. Mauramo M, Tarkkanen J, Skalova A, Leivo I. Oncocytic intraductal carcinoma of parotid gland with a novel AGK::BRAF gene fusion. Virchows Arch 2024; 485(5): 925-929.

43. Bishop JA, Rooper LM, Sangoi AR, Gagan J, Thompson LDR, Inagaki H. The Myoepithelial Cells of Salivary Intercalated Duct-type Intraductal Carcinoma Are Neoplastic: A Study Using Combined Whole-slide Imaging, Immunofluorescence, and RET Fluorescence In Situ Hybridization. Am J Surg Pathol 2021; 45(4): 507-515.

44. Delfin L, Doff JJ, Gagan J, Flack A, Krane JF, Jo VY, et al. Pure Apocrine Intraductal Carcinoma of Salivary Glands: Reassessment of Molecular Underpinnings and Behavior. Head Neck Pathol 2024; 18(1): 58.

45. Michal M, Skálová A, Simpson RH, Raslan WF, Čuřík R, Leivo I, Mukensnabl P. Cribriform adenocarcinoma of the tongue: a hitherto unrecognized type of adenocarcinoma characteristically occurring in the tongue. Histopathology 1999; 35 : 495–501.

46. Skalova A, Sima R, Kaspirkova-Nemcova J, Simpson RH, Elmberger G, Leivo I, et al. Cribriform adenocarcinoma of minor salivary gland origin principally affecting the tongue: characterization of new entity. Am J Surg Pathol 2011; 35(8): 1168-76.

47. Weinreb I, Piscuoglio S, Martelotto LG, Waggott D, Ng CK, Perez-Ordonez B, et al. Hotspot activating PRKD1 somatic mutations in polymorphous low-grade adenocarcinomas of the salivary glands. Nat Genet 2014; 46 : 1166–1169.

48. Weinreb I, Zhang L, Tirunagari LM, Sung YS, Chen CL, Perez-Ordonez B, et al. Novel PRKD gene rearrangements and variant fusions in cribriform adenocarcinoma of salivary gland origin. Genes Chromosomes Cancer 2014; 53 : 845–856.

49. Andreasen S, Melchior LC, Kiss K, Bishop JA, Høgdall E, Grauslund M, et al. The PRKD1 E710D hotspot mutation is highly specific in separating polymorphous adenocarcinoma of the palate from adenoid cystic carcinoma and pleomorphic adenoma on FNA. Cancer Cytopathol 2018; 126 : 275–281.

50. Sebastiao APM, Xu B, Lozada JR, Pareja F, Geyer FC, Da Cruz Paula A, et al. Histologic spectrum of polymorphous adenocarcinoma of the salivary gland harbor genetic alterations affecting PRKD genes. Mod Pathol 2020; 33(1): 65-73.

51. Xu B, Barbieri AL, Bishop JA, Chiosea SI, Dogan S, Di Palma S, et al. Histologic classification and molecular signature of polymorphous adenocarcinoma (PAC) and cribriform adenocarcinoma of salivary gland (CASG): an international interobserver study. Am J Surg Pathol 2020; 44 : 545–552.

52. Jurmeister P, Leitheiser M, Arnold A, Capilla EP, Mochmann LH, Zhdanovic Y, et al. DNA Methylation Profiling of Salivary Gland Tumors Supports and Expands Conventional Classification. Mod Pathol 2024; 37(12): 100625.

53. Rooper LM, Argyris PP, Thompson LDR, Gagan J, Westra WH, Jordan RC, et al. Salivary Mucinous Adenocarcinoma Is a Histologically Diverse Single Entity With Recurrent AKT1 E17K Mutations: Clinicopathologic and Molecular Characterization With Proposal for a Unified Classification. Am J Surg Pathol 2021; 45(10): 1337-1347.

54. Agaimy A, Mueller SK, Bumm K, Iro H, Moskalev EA, Hartmann A, et al. Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms of Minor Salivary Glands With AKT1 p.Glu17Lys Mutation. Am J Surg Pathol 2018; 42(8): 1076-1082.

55. Yang S, Zeng M, Chen X. Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm of the Minor Salivary Gland With Associated Invasive Micropapillary Carcinoma. Am J Surg Pathol 2019; 43(10): 1439-1442.

56. Nakaguro M, Urano M, Ogawa I, Hirai H, Yamamoto Y, Yamaguchi H, et al. Histopathological evaluation of minor salivary gland papillary-cystic tumours: focus on genetic alterations in sialadenoma papilliferum and intraductal papillary mucinous neoplasm. Histopathology 2020; 76(3): 411-422.

57. Skálová A, Agaimy A, Stanowska O, Baneckova M, Ptáková N, Ardighieri L, et al. Molecular Profiling of Salivary Oncocytic Mucoepidermoid Carcinomas Helps to Resolve Differential Diagnostic Dilemma With Low-grade Oncocytic Lesions. Am J Surg Pathol 2020; 44(12): 1612-1622.

58. Seethala RR. Oncocytic and apocrine epithelial myoepithelial carcinoma: novel variants of a challenging tumor. Head Neck Pathol 2013; 7(Suppl 1): S77-84.