Novinky v 5. vydání WHO klasifikace nádorů hlavy a krku: Nádory sinonazálního traktu a báze lební

Stáhnout PDF English info

News in the 5th edition of the WHO Classification of Tumours of the Head and Neck: Tumours of the Sinonasal Tract and Skull Base Tumors

The World Health Organization (WHO) recently published the 5th edition of head and neck tumors. This edition describes both existing entities and a group of emerging entities, along with updates regarding taxonomy and detailed characteristics of tumors and tumor-like lesions. Sinonasal tumors and skull base tumors represent a heterogeneous group of tumors with significant histological variability and overlap in imaging methods. An important change in the 5th edition of the WHO classification is the relocation of recurrent soft tissue, hematolymphoid, and neuroectodermal tumors into a separate chapter, meaning they are no longer repeated in other chapters as they were previously. Only those tumors that are unique to the sinonasal area remain classified in this chapter. In this review article, we will primarily provide a brief overview of all 24 diagnostic entities, allowing readers to gain a concise understanding. We will focus in detail on the new entities of SWItch/Sucrose Non-Fermentable complex-deficient sinonasal carcinomas and human papillomavirus-related multiphenotypic sinonasal carcinoma. In another review article in this issue, we detailed IDH-mutated sinonasal malignancies; therefore, we will exclude them from this overview and concentrate on DEK::AFF2 carcinomas, currently classified as sinonasal undifferentiated carcinomas or non-keratinizing squamous cell carcinomas, respectively.

Keywords:

review – news – head and neck pathology – sinonasal tract

Autoři: Martina Bradová ^1,2; Jan Laco ^3,4; Alena Skálová ^1,2
Působiště autorů: Šiklův ústav patologie, Lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Plzni, Plzeň ¹; Bioptická laboratoř, s. r. o., Plzeň ²; Fingerlandův ústav patologie, Lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Hradci Králové, Hradec Králové ³; Fingerlandův ústav patologie, Fakultní nemocnice Hradec Králové, Hradec Králové ⁴
Vyšlo v časopise: Čes.-slov. Patol., 62, 2026, No. 2, p. 87-95
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Světová zdravotnická organizace (WHO) zveřejnila nedávno 5. edici nádorů hlavy a krku. Jsou zde popsány jak stávající jednotky, tak skupina nově vznikajících tzv. „emerging“ jednotek a jsou zde novinky týkající se taxonomie a bližší charakteristiky nádorů a nádorům podobných lézí. Sinonazální nádory a nádory báze lební jsou heterogenní skupinou tumorů s významnou histologickou variabilitou a překryvem zobrazovacích metod. Důležitá změna, která se v 5. edici WHO klasifikace odehrála, je přesun opakujících se měkkotkáňových, hematolymfoidních a neuroektodermálních nádorů do samostatné kapitoly, a tudíž se již dále nezmiňují v ostatních kapitolách, jako tomu bylo doposud. Pouze ty nádory, které se vyskytují výlučně v sinonazální oblasti zůstaly zařazeny v této kapitole. V tomto přehledovém článku se zaměříme zejména na stručné shrnutí všech 24 diagnostických jednotek, které čtenáři umožní získat základní orientaci. Detailně se budeme věnovat novým jednotkám SWItch/Sucrose Non-Fermentable complex (SWI-SNF)–deficientním sinonazálním karcinomům a human papillomavirus (HPV)-asociovanému multifenotypickému sinonazálnímu karcinomu. V jiném přehledovém článku v tomto čísle jsme se věnovali detailně IDH-mutovaným sinonazálním malignitám a olfaktorickému karcinomu, ty tudíž z tohoto přehledu vyloučíme a popíšeme DEK::AFF2 translokované karcinomy, v současnosti klasifikované jako nekeratinizující dlaždicobuněčné karcinomy.

Klíčová slova:

přehled – novinky – patologie hlavy a krku – sinonazální trakt

HAMARTOMY

Hamartomy jsou jednotkou, která bude popsána detailněji, neboť je to poddiagnostikovaná a často opomíjená skupina lézí oblasti hlavy a krku s možným neoplastickým potenciálem. Použité názvoslovné zkratky budou diskutovány s ohledem na anglickou terminologii.

Respirační epiteliální adenomatoidní hamartomy (REAH) a seromucinózní hamartomy (SH) jsou dle posledních publikací možnými pravými neopláziemi spíše než hamartomy. REAH a SH jsou obvykle v publikacích uváděny jako samostatné afekce, histologicky a patogeneticky se však jedná o spektrum jedné léze, kde na jedné straně je plně vyjádřená proliferace respiračního epitelu, na druhém konci spektra lobulárně uspořádaná proliferace seromucinózních žlázek a uprostřed se nachází léze kombinující znaky obou podtypů (Obr. 1A).

Prvotní spekulace týkající se dignity REAH/SH publikovali Ozolek a kol., kteří popsali částečné alelické ztráty středního množství ve skupině 10 REAH (1), kteréžto byli porovnávány s nízkým procentem alelické ztráty u chronické sinusitidy a s vysokou náloží těchto alelických ztrát v sinonazálních adenokarcinomech (SNAC). Jo a kol. posléze popsali skupinu 6 SNAC, které byly asociované s REAH. Morfologicky se jednalo o kombinaci invazivní žlázové komponenty adenokarcinomu s REAH žlázkami (2). Další publikace popsala zvýšenou mitochondriální mutační nálož v SH v porovnání s nízkou mutační náloží v normálních seromucinózních žlázkách (3). Později pak další autoři publikovali studii porovnávající morfologii, imunohistochemický profil a molekulárně genetické pozadí u SH/REAH a low-grade tubulopapilárních adenokarcinomů (LGTA); autoři nalezli v jednom případu SH genetickou fúzi a v jednom případě byla popsána monoklonalita SH (4). Navíc byl patrný bezprostřední morfologický a imunohistochemický překryv SH a LGTA. Toto byla pilotní studie, na níž pak navazovala mnohem rozsáhlejší studie týkající se popisu jedné patogenetické cesty vzniků nosních nádorů (zejména adenokarcinomů), a to v terénu tzv. atypických sinonazálních žlázek vznikajících z SH (ASGSH) (Obr. 1B) (5). Tento typ „dysplastických“, resp. atypických změn je charakteristický následujícími histologickými nálezy:

• ASGSH –⁠ žlázky jsou bifázické (vnitřní sekreční a vnější myoepiteliální vrstva), ale obě vrstvy nemusí být kompletní. Tangenciální řez může zachytit myoepiteliální vrstvu ve formě solidních hnízd. Myoepiteliální vrstva je u ASGSH na rozdíl od SH přítomná.

• V lumen žlázek se nachází eosinofilní sekret s retrakcí na periferii, který připomíná koloid. Sekreční aktivitu lze znázornit lysozymem.

• Variabilní velikost a tvar buněk –⁠ tvoří nepravidelně konfigurovaná lumina s eosinofilní sekrecí.

• Stroma je denzní, fokálně s S100 protein-pozitivními dendritickými buňkamia a s okrsky koncentrické a někdy periglandulární hyalinizace, event. s přítomností chrupavky (POZOR: nejde o chondromezenchymální hamartom)

Obr. 1. Respirační epiteliální adenomatoidní hamartomy (REAH) a seromucinózní hamartomy jsou překryvné léze, kdy ze stran REAH žlázek pučí žlázky SH, které pak tvoří samostatné, lobulárně uspořádané formace (A). Atypické sinonazální žlázky vznikajících z SH jsou často bifázické, avšak s atypiemi jak v luminální, tak abluminální vrstvě. S dilatací a oploštěním epitelu jiných žlázek vyplněných hustým – koloidu podobným – sekretem a též v některých případech s akcentovanou myoepiteliální vrstvou tvořící až solidní hnízda (viditelná zejména na tangenciálním řezu). Stroma je obvykle denzní s vícečetnými dendritickými stromálními buňkami (B).

Popisovaná asociace pak byla ještě podpořena nálezem ASGSH přímo v maligních nádorech jako např. sinonazálních adenoskvamózních karcinomech a sinonazálních adenoidně cystických karcinomech (6,7).

Chondromezenchymální hamartomy zůstávají odlišnou jednotkou, ale zda se jedná o pravou neoplázii zůstává nejasné. Léze je charakterizována respiračními žlázkami v kombinaci s vřetenitým a variabilně myxoidním stromatem, v němž jsou patrné uzlíky chrupavky (od primitivní po zralou), někdy i v kombinaci s tukovou tkání. U této jednotky je patrná asociace s DICER1 mutacemi a jako taková je považována za součást syndromu predispozice k pleuropulmonálnímu blastomu, přičemž pediatričtí pacienti tvoří většinu postižených jedinců (8).

RESPIRAČNÍ EPITELIÁLNÍ LÉZE

Sinonazální papilomy (SNP)

Novinky ve skupině nádorů sestávající z invertovaného, onkocytárního a exofytického typu SNP se týkají hlavně zobrazovacích metod, epidemiologie, etiologie a patogeneze. Invertované SNP jsou na zobrazovacích metodách obvykle patrné v laterální stěně dutiny nosní, často jsou asociované s remodelací kosti, jsou lobulárního tvaru a mají tzv. cerebriformní (kolumnární) typ růstu v T2 vážených sekvencích a post-kontrastní T1 vážené sekvenci magnetické rezonance (9). Invertovaným SNP typicky chybí E6/E7 transkript vysoce rizikového HPV, zatímco nízce rizikové transkripty v menším procentu být přítomné mohou (10,11). Kolem 90 % invertovaných SNP a 80 % karcinomů vznikajících na podkladě invertovaného SNP pak vykazuje somatickou mutaci genu pro receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) (11,12). Somatické mutace EGFR genu a nízce rizikové infekce HPV jsou tzv. vzájemně se vylučující (13). TP53 mutace a CDKN2A mutace/delece jsou opakující se molekulární alterace při maligní progresi SNP (11).

Onkocytární SNP jsou charakterizované vysokým signálem v T1 vážených sekvencích magnetické rezonance (14), mnohočetnými mucinózními cystami a obvykle chybí lokální osteitida. Typickou driver mutací u onkocytárních ISP je KRAS mutace, nikoli HPV asociace (15). Maligní progrese bývá asociována s týmiž geny jako u invertovaného SNP (11).

Exofytické SNP jsou asociovány s nízce-rizikovými sérotypy HPV, prozatím s nedostatečně objasněnou patogenezí (16). Přestože recidivy jsou poměrně časté, maligní zvrat je popisován extrémně vzácně (17).

Karcinomy

Keratinizující dlaždicobuněčný karcinom (KSCC)

KSCC jsou nádory histologicky obdobné jako v jiných lokalitách, minimálně nebo vůbec asociované s HPV infekcí (18). V některých případech mohou mít za prekurzory SNP (17).

Nekeratinizující dlaždicobuněčný karcinom (NKSCC)

NKSCC je odlišná nádorová jednotka charakterizovaná histologicky a imunohistochemicky dlaždicobuněčnou diferenciací s minimální či žádnou keratinizací v kombinaci s expanzivním a destruktivním růstem na zobrazovacích metodách. Na buněčné úrovni se jedná o poměrně monotónní nádory s hyperchromatickými kulatými jádry a prominentními jadérky tvořícími hnízda, lalůčky apod. s hladkým stromálním přechodem a minimální desmoplázií. Pozitivita dlaždicobuněčných markerů (p40, p63, CK5/6) je nezbytná pro diagnózu a odlišení od ostatních napodobitelů jakými jsou např. sinonazální nediferencovaný karcinom, SWI/SNF deficientní karcinomy nebo neuroendorkrinní karcinomy, u kterých bývá exprese těchto markerů pouze minimální nebo zcela chybí. Další napodobitelé mohou být adamantinomu podobný Ewingův sarkom (ALES) nebo NUT karcinom, kde negativita CD99 a NKX2.2, resp. NUT napomáhá vyloučit právě tyto dvě zmíněné jednotky

Z patogenetického hlediska jsou NKSCC až ze 60 % asociované s transkripčně aktivními vysoce rizikovými sérotypy HPV (18-20). Další možný onkogenní driver, který se objevuje přibližně v polovině HPV-negativních případů NKSCC, je DEK::AFF2 translokace (21). V současnosti se tedy rozlišují 3 subtypy NKSCC, a to NKSCC blíže nespecifikovaný (NOS), HPV-asociovaný SCC a DEK::AFF2 translokovaný SCC. DEK::AFF2 translokovaný SCC roste exofyticky a endofyticky (Obr. 2A), je bohatý na zánětlivé buňky, hlavně neutrofily (Obr. 2B), má morfologii charakteru z přechodného epitelu a často je tvořený buňkami s minimálními atypiemi, což může vést k podhodnocení léze jako invertovaný SNP. DEK::AFF2 translokované karcinomy mají často malou mitotickou aktivitu a nízké Ki-67, ale na rozdíl od SNP se chovají agresivněji (22). DEK::AFF2 SCC jsou HPV-independentní nádory a jsou konzistentně pozitivní s markery dlaždicobuněčné diferenciace (CK5/6, p63, p40). V současnosti se dá v rámci této diagnózy využít protilátka AFF2 s doposud popsanou 100% specificitou a senzitivitou (Obr. 2C). Nicméně, není-li protilátka, jediným možným odlišením od konvenčního SCC je použití sekvenování nové generace (NGS). Podle posledních výzkumů se potvrdilo, že DEK::AFF2 SCC mají významně kratší přežití bez onemocnění (DFS) v porovnání s konvenčními SCC nezávisle na HPV statusu, což se dá vysvětlit vyšším zastoupením lokoregionální recidivy. Ostatní parametry jako celkové přežití a riziko metastázy je srovnatelné se SCC nezávisle na HPV statusu (23). Spektrum AFF2 translokovaných karcinomů se rozrůstá, protože DEK gen není jediným fúzním partnerem; další recentně popsané translokace zahrnují účast genů H3-3A, EWSR1, NUCKS1 a CHD4 (24). Morfologicky se pak skupina rozrůstá o další růstové vzorce; např. karcinomy s fúzí genů H3-3A, resp. NUCKS1 vykazují morfologii z přechodného epitelu s akantolytickými rysy, resp. světlobuněčnou diferenciaci. Nádor s fúzí EWSR1::AFF2 vykazoval morfologii špatně diferencovaného adenokarcinomu s ložiskovou expresí neuroendokrinních markerů, bez exprese p63 a CK5/6 (24). V případě popsané CHD4::AFF2 translokace se pak morfologické spektrum nálezů v nádoru rozrůstá o neuroendokrinní rysy. Zdá se, že nádory s přestavbou AFF2 genu tvoří spektrum karcinomů s různorodou morfologií, imunofenotypem a typy diferenciace.

Obr. 2. DEK::AFF2 translokovaný dlaždicobuněčný karcinom – je nekeratinizující exofyticko – endofyticky rostoucí karcinom často s expanzivním růstem, který má v některých případech morfologii z přechodného epitelu a často je tvořený buňkami s minimálními atypiemi (A). Charakteristická je i přítomnost neutrofilních granulocytů v nádoru (B). 100% specificitu a senzitivitu má jaderná exprese protilátky AFF2 (C).

NUT karcinomy

NUT karcinom byl zařazen jako nová jednotka ve 4. edici WHO klasifikace, ale jeho charakteristiky jsou detailněji rozpracované v nynější 5. edici (Obr. 3A,B). Díky zlepšujícímu se testování a větší dostupnosti protilátek (zejména NUT protilátky s tečkovitou pozitivitou v jádře Obr. 3B) je NUT karcinom rozpoznán až v 18 % špatně diferencovaných karcinomů aerodigestivního traktu (25,26). Gen NUTM1 je translokovaný nebo fúzovaný s rostoucím počtem partnerských genů; ve většině případů je identifikován BRD4, zatímco BRD3, NSD3, ZNF532, ZNF592 a dosud neurčené geny tvoří zbytek (27,28). Onkoproteiny vzniklé fúzí NUT jsou zodpovědné za blokaci diferenciace a stimulují proliferaci (27). Byly popsány i asociace s dysregulací subtypů mikroRNA, které by teoreticky v budoucnu mohly reprezentovat případné léčebné cíle (29). Diagnosticky velmi důležitým nálezem jsou ložiska abruptní keratinizace, která se však nacházejí v méně než 1/3 případů (Obr. 3A), Většina NUT karcinomů také vykazuje bohatý zánětlivý infiltrát.

Obr. 3. NUT karcinom – tvoří solidní hnízda malých až středně velkých, nediferencovaných buněk s monomorfním vzhledem a často s ložisky abruptní keratinizace (A). NUT protilátka obvykle vykazuje tečkovitou jadernou pozitivitu (B).

SWI/SNF komplex deficientní sinonazální karcinomy a teratokarcinosarkom

Defekty v komponentech chromatin remodelujícího komplexu SWI/SNF jsou častými změnami u epiteliálních i mezenchymálních neoplázií (30,31). Nejčastější genetické alterace se týkají SMARCB1/INI1 a SMARCA4/BRG1. Úplná ztráta exprese proteinů SMARCB1 či SMARCA4 v důsledku bialelické inaktivace příslušného genu byla v posledních letech popsána u různých entit v mnoha orgánech, a nepovažuje se proto za specifickou pro danou lokalizaci a biologický kontext (30). V sinonazální lokalitě bylo během posledního desetiletí definováno několik jednotek, mezi něž se řadí SMARCB1-deficientní karcinom, SMARCB1-deficientní adenokarcinom a SMARCA4-deficientní (adeno-)karcinom. Zvláštní postavení má sinonazální teratokarcinosarkom, který až v 80 % případů vykazuje SMARCA4-deficienci.

SMARCB1-deficientní sinonazální karcinom byl vyčleněn z kategorie sinonazálních nediferencovaných karcinomů (SNUC) a ostatních nekeratinizujících bazaloidních karcinomů či myoepiteliálních karcinomů (Obr. 4A,B). Jde o velmi agresivní nádor, který je histologicky charakterizován třemi typy růstu:

Obr. 4. SMARCB1-deficientní karcinom vykazuje poměrně pestrou morfologii od bazaloidních monomorfně uspořádaných solidních nádorů přes eosinofilní myoepiteliálně vyhlížející nádory (A). Diagnostická je ztráta exprese SMARCB1 (INI1) markeru s pozitivní vnitřní kontrolu v endoteliích a zánětlivých elementech (B). SMARCB1 deficientní adenokarcinomy často vykazují morfologii připomínající nádory ze žloutkového váčku (s mikrocysticko-retikulárním architektonikou) (C), a to včetně pozitivity s markerem SALL4 (D).

1) Nejčastěji zastoupený je růst cytologicky uniformních, bazaloidních buněk tvořících kompaktní a solidní architekturu s výraznou anaplázií buněk a bizardními/pleomorfními jádry a splývajícími nekrózami. Často je v okolí zachycena komponenta karcinomu in situ (CIS), avšak sekundární kolonizace povrchu může CIS napodobovat. Rovněž mohou růst i papilárně či papiliformně. Rhabdoidní morfologie buněk nebývá tak častá. Nádory ve 2/3 případů vykazují dlaždicobuněčný fenotyp s variabilní expresí CK5/6, p63 a prominentně CK7 (32). Variabilně pak byla pozorována exprese neuroendokrinních markerů, což ale neopravňuje k jejich kategorizaci jako neuroendokrinní nádory. Definujícím rysem je ztráta exprese SMARCB1 proteinu pomocí imunohistochemické detekce (IHC) (Obr. 4B), která je mnohem citlivější a spolehlivější než molekulární profilování (32).

2) Přibližně třetina všech případů vykazuje eosinofilní morfologii s cytologickou imitací myoepiteliálních buněk. Tyto nádory jsou imunofenotypem blízké bazaloidním variantám a nevykazují expresi myoepiteliálních markerů (jako např. SMA, SOX10 či S100 protein) (Obr. 4A).

3) Třetí vzácnou variantou je vřetenobuněčný sarkomatoidní vzhled.

SMARCB1-deficientní tumory neobsahují jiné diagnosticky významné molekulární alterace, jako je ztráta SMARCA4, přítomnost EBV, exprese NUT, HPV infekce či mutace IDH2, avšak byla u nich popsaná metylace genu RASSF1(33). Je nutné také vyloučit adamantinomu podobný Ewingův sarkom, který se může jevit jako bazaloidní epitelově diferencovaná neoplázie (pozitivní na pankeratin, CK5, p63/p40, NKX2.2, CD99). U tohoto nádoru není přítomna SMARCB1 ztráta, ale molekulárně se prokazuje fúze genů EWSR1 nebo FUS (34).

SMARCB1-deficientní sinonazální adenokarcinom je vzácnější varianta SWI/SNF deficientní malignity (35-39). Histologicky dominují 3 hlavní růstové struktury:

1) Pseudokribriformní až adenoidní uspořádání s převážně eosinofilní nebo plasmocytoidní morfologií buněk a proměnlivou solidní složkou.

2) Žlázově diferencovaná varianta připomínající high-grade intestinální adenokarcinom nebo duktální karcinom slinné žlázy s ložiskovou intestinální diferenciací.

3) Vzácná, ale charakteristická je varianta připomínající nádor ze žloutkového váčku (yolk sac-like), ve které převažuje mikrocysticko-retikulární obraz (Obr. 4C).

Tyto nádory často exprimují Glypican-3, SALL4 (Obr. 4D), HepPar-1, někdy i CDX2, CK20, PLAP a AFP. Většina buněk je pozitivní na CK7 a asi třetina i na p40. Rozlišení od SMARCB1-deficitentního karcinomu NST je čistě morfologické, protože imunofenotypicky mohou tyto jednotky překrývat (např. p40 pozitivita). Odlišení od intestinálního adenokarcinomu je rovněž založeno na morfologii, neboť fokální exprese CDX2 a CK20 může být přítomna i zde.

Diagnosticky je klíčový imunohistochemický průkaz ztráty SMARCB1, která v germinálních nádorech doposud nebyla popsaná (40). V odlišení od germinálních nádorů může pomoci také věk, protože germinální nádory se vyskytují v nižším věku v porovnání se SMARCB1-deficientními adenokarcinomy, které postihují střední a vyšší věk.

SMARCA4-deficientní sinonazální karcinom, který je morfologicky nejbližší historickému spektru SNUC, obvykle vykazuje nediferencovanou převážně velkobuněčnou morfologii, méně často rhabdoidní nebo malobuněčnou morfologii (Obr. 5A). Dle zkušeností autorů tohoto přehledového článku může však nabývat i abnormální morfologii a připomínat duktální (adeno) karcinom, ale tvorbou pseudorozet také high-grade olfaktorický neuroblastom či neuroendokrinní nádor. Nachází se u mladších pacientů a dominuje postižení v sinonazální oblasti. Vzácná malobuněčná varianta může napodobovat tvorbu pseudorozet a připomínat high-grade olfaktorické neuroblastomy. Na rozdíl od teratokarcinosarkomu (TSC) tyto nádory neobsahují skvamózní hnízda, mezenchymální ani neuroektodermální komponenty. Imunohistochemicky mají SNUC-napodobující imunoprofil s pozitivitou pancytokeratinu, ale obvykle bez exprese p63/p40/CK5 a jen vzácně s CK7 pozitivitou. Proměnlivá je exprese neuroendokrinních markerů, obvykle s pozitivitou synaptofyzinu a minimální nebo žádnou expresí INSM1. Charakteristickým znakem je izolovaná ztráta SMARCA4 (někdy s konverzí SMARCA2), zatímco SMARCB1 zůstává intaktní (Obr. 5B) (41-43).

Obr. 5. SMARCA4-deficientní karcinom sestává obvykle z monomorfních bazaloidních solidně rostoucích nádorových buněk někdy tvořící pseudorozety a připomínající olfaktorický neuroblastom (A). Diagnostická je ztráta exprese SMARCA4 (BRG1) (B).

Sinonazální SMARCA4-deficientní teratokarcinosarkom (TCS) je charakterizován třemi odlišnými komponentami:

1) maligní embryonální epiteliální komponenta s glandulárními a dlaždicobuněčnými rysy,

2) mezenchymální komponenta, většinou sestávající z rhabdomyoblasticky diferencovaných nebo nediferencovaných vřetenitých buněk,

3) neuroendokrinní komponenta, obvykle asociovaná s pravými rozetami neuroepiteliálního typu (44).

Až 83 % TCS nese bialelickou inaktivaci genu SMARCA4, přičemž SMARCA4 imunodeficience je detekovaná ve všech komponentách nádoru, pouze u minima byla omezena na jednu komponentu (45). Navíc byla zjištěna mutace genu CTNNB1 kódujícího β-catenin, a to jako souběžná mutace SMARCA4-deficientních TCS nebo jako potenciální samostatná driver mutace u SMARCA4-proficientních nádorů (46). Tyto nádory jsou definovány čistě morfologicky, je nutné zachovat původní terminologii (sinonazální TCS) bez ohledu na SMARCA4 status. Sinonazální TCS je nutné odlišit of SMARCA4-deficientních sinonazálních karcinomů, které jsou čistě epiteliálními neopláziemi. Přechody mezi nediferencovaným SMARCA4-deficientními karcinomem a komponentami typickými pro TSC jsou mimořádně vzácné, což podporuje i hypotézu, že obě entity představují samostatné jednotky s podobnou genetickou výbavou (47).

Sinonazální lymfoepiteliální karcinom (LEC)

LEC je sinonazální analogií nazofaryngeálního karcinomu, včetně asociace s infekcí Epstein-Barr virem (EBV), zejména pak v endemických oblastech (48,49). Histologicky jsou charakterizované syncitiem velkých neoplastických buněk s výrazným lymfoplasmocytárním infiltrátem. K detekci EBV lze použít průkaz EBV-kódující malé RNA (EBER) metodou in-situ hybridizace (ISH) (50).

Sinonazální nediferencovaný karcinom (SNUC)

SNUC je široká skupina nádorů prozatím považovaná za příslovečný „odpadkový koš“, z něhož se postupem času extrahují stále nové nebo nově vznikající nádorové jednotky, jmenovitě SWI/SNF komplex deficientní karcinomy, NUT karcinomy nebo v předchozím přehledovém článku zmiňovaná „emerging“ jednotka IDH2-mutovaný sinonazální karcinom. SNUC jsou maligní epiteliální nádory bez jakékoliv detekovatelné diferenciace včetně dlaždicobuněčné, žlázové nebo neuroendokrinní, a jde tudíž o diagnózu per exclusionem. SNUC je většinou negativní nebo fokálně pozitivní v markerech dlaždicobuněčné diferenciace a neuroendokrinních markerech (51).

Na základě studie Ryu et al., autoři prostřednictvím prostorové transkriptomové analýzy detekovali zvýšenou expresi EZH2 a genů histonové rodiny jako H3C2 v nádorových buňkách SNUC. Další analýza poukázala na aktivaci drah HDAC, HAT, PRC2 a metylaci DNA, což se klinicky potvrdilo ve tkáňových vzorcích SNUC (zejména byla patrná zvýšená exprese EZH2 a PRC2 imunomarkerů). Nádorové mikroprostředí pak poukázalo na převahu naivních B buněk, makrofágů, paměťových CD8 T buněk a Treg buněk, spolu se zvýšenou expresí LAG3 v imunitních buňkách infiltrujících nádor. Tyto výsledky poukazují na fakt, že epigenetické mechanismy (zejména EZH2) představují klíčovou roli v karcinogenezi SNUC. A spolu s modifikací nádorového mikrosprostředí by mohly být považovány za možné alternativní postupy léčby (52).

HPV-asociovaný multifenotypický sinonazální karcinom (HMSC)

HMSC je další nový nádor v 5. edici WHO klasifikace, původně označovaný jako HPV-asociovaný karcinom s rysy připomínající adenoidně cystický karcinom. Jde o nádor s překryvem fenotypu nádorů vznikajících z povrchového epitelu (častá přítomnost in situ dlaždicobuněčného karcinomu či ložiska dlaždicobuněčné diferenciace v invazivní komponentě) a nádorů původem ze slinných žláz (bifázický růst s duktální a myoepiteliální diferenciací, často kribriformní uspořádání napodobující adenoidně cystický karcinom), a proto „multifenotypický“. Často jsou přítomné nekrózy, jaderná pleomorfie či vysoká mitotická aktivita (Obr. 6A) (53).

Obr. 6. HPV-asociovaný multifenotypický sinonazální karcinom je bifázický nádor obvykle připomínající adenoidně cystický karcinom anebo myoepiteliální karcinom s typicky celulární periferií a méně celulárním centrem přecházejícím v nekrotickou oblast (A). Charakteristická je exprese p16, která by měla být doplněna o pozitivní HPV testaci (B).

HMSC je asociovaný s vysoce rizikovými sérotypy HPV, nejčastěji typ 33, typicky korelující se silnou pozitivitou p16 imunomarkeru (Obr. 6B). Navzdory agresivní morfologii, má obvykle příznivé chování. Lokální recidivy jsou sice časté, a to až u třetiny případů, nicméně vzdálené metastázy jsou vzácné a regionální šíření a úmrtí související s nádorem jsou výjimečné (54,55).

Sinonazální adenokarcinomy

Adenokarcinomy intestinálního typu (ITAC)

ITAC jsou na druhém místě stran jejich úzké vazby na kontaminaci pracovního prostředí, jmenovitě dřevozpracovatelský průmysl, a proto jsou častěji postiženi muži v údajném poměru 21 : 1 (51). Problematika ITAC je nejvíce vázaná na morfologickou (solidní papilární, tubulární) a imunohistochemickou (CDX2, SATB2, a CK20) podobnost s jejich intestinálními protějšky, tato podobnost se na základě dalších studií rozšířila i na částečně překryvné genetické pozadí (hlavně postihující signální dráhy PI3K, MAPK/ ERK, WNT a signální dráha opravy DNA) (56,57). A proto je při diagnostice nejdůležitější otázka, zda se jedná o primární nádor nebo metastázu v sinonazální lokalitě, přestože kolorektální karcinom metastazuje velmi vzácně do supraklavikulárních lokalit. Metastázu je obvykle nutné vyloučit či potvrdit na základě dalších klinických/radiologických vyšetření.

Adenokarcinomy non-intestinálního typu (non-ITAC)

Non-ITAC jsou nádory z kategorie „per exclusionem“; nejenom, že nemají intestinální morfologii, ale nenesou ani znaky nádorů vznikajících ze slinných žláz. Non-ITAC se dále rozdělují na low-grade a high-grade nádory. Low-grade nádory jsou obvykle indolentní s diferenciací ze seromucinózních žlázek (s typickou expresí S100 proteinu, SOX10 a někdy DOG1), morfologicky nakupených vedle sebe, kribriformních nebo tubulopapilárních formací (58). Zajímavým low-grade subtypem je adenokarcinom připomínající renální karcinom (SRCA), který je tvořený buňkami s vodojasnou a na glykogen bohatou cytoplasmou. Rozlišení mezi SRCA a metastatickým karcinomem ledviny (RCC) je klinicky důležité, a to i v případě, že není znám primární RCC. Navzdory obdobné morfologii jsou SRCA negativní při průkazu PAX8 a RCC, ale exprimují CK7, CAIX a CD10 (59). Molekulárně genetických studií, které se zabývají pozadím LG non-ITAC není mnoho, častá je přítomnost mutací CTNNB1 (60) nebo BRAF (61) genů, velmi vzácně byly detekované fúze ETV6::NTRK3/RET (62). Právě jmenovaná ETV6::NTRK3 fúze byla považovaná za unikátní pro sekreční karcinom, nicméně autoři pilotní studie potvrdili odlišnou morfologii, a hlavně imunoprofil nádorů s touto fúzí v sinonazálním traktu. Tyto ETV6-rearanžované non-ITAC jsou pozitivní v CK7, DOG1, SOX10 a GCDFP-15, zatímco jsou negativní v mammaglobinu, S100 proteinu a GATA3 a morfologicky sestávají z malých tubulů natlačených na sebe bez sekretorické produkce. V ojedinělých případech byla popisovaná AKT1 či HRAS mutace, zatímco KRAS mutace nejsou obvyklé (63).

High-grade non-ITAC jsou obvykle v době diagnóze lokoregionálně pokročilé a zaujímají více něž jednu sinonazální oblast. Tyto nádory jsou imunohistochemicky variabilní. HPV asociace je popisována v ojedinělých případech (64). Molekulárně genetický profil této vzácné podskupiny nádorů je nedostatečně probádaný, vzhledem k malému množství případů popisovaných v literatuře. Proto je kategorie high-grade non-ITAC diagnózou „per exclusionem“ a adenokarcinomy s jiným genetickým profilem včetně salivárních musí být vyloučeny pomocnými metodami před stanovením této diagnózy. Ojedinělé studie popisují u HG non-ITAC možnou přítomnost ETV6::NTRK3 genetické fúze či EGFR a TP53 mutací (65,66).

Mezenchymální nádory sinonazálního traktu

V nové edici bylo samostatně popsáno několik kategorií nádorů, včetně benigních měkkotkáňových nádorů a hraničních nízce maligních měkkotkáňových nádorů. Některé měkkotkáňové nádory, které se vyskytují výhradně nebo převážně v oblasti dutiny nosní a paranazálních dutin, však byly ponechány v nově vytvořené kategorii „mezenchymálních nádorů“, jimiž jsou angiofibrom, glomangiopericytom, bifenotypický sinonazální sarkom a chordom.

Bifenotypický sinonazální sarkom (BSNS) je poměrně nová jednotka zařazená poprvé do 4. edice WHO klasifikace (2017). Tyto nádory mají neurální a myogenní rysy, a jsou tudíž pozitivní v průkazu S100 proteinu a hladkosvalového aktinu. Desmin je pozitivní ve třetině až polovině případů (67). Zatímco myogenin či MyoD1 jsou spíše slabě pozitivní a zvýrazňují i přítomné rhabdomyoblasty, které bývají patrné v menším procentu případů (68). EMA a pancytokeratiny vykazují variabilní expresi, zatímco SOX10 je negativní. Část nádorů může být fokálně nukleárně pozitivní s β-cateninem a pan-Trk protilátkou. Histologicky připomínají benigní schwannom, maligní tumor z pochvy periferního nervu nebo solitární fibrózní tumor. Pro diagnózu je nezbytná přítomnost přestavby PAX3 genu nejčastěji s partnerským genem MAML3 (alternativně pak NCOA1/2, FOXO1, WWTR1, PPARGC1 a INO80D) (51,69-71). Někdy se jedná i o nebalancované translokace (72). Imunohistochemický průkaz proteinu PAX3 byl navržen jako možný marker pro diagnózu BSNS, nicméně laboratorní docílení optimálně titrované protilátky je velmi obtížné (72). BSNS jsou obvykle lokálně agresivní nádory s kontrastním sycením, které mohou erodovat očnici a bázi lební a často s hyperostotickými změnami kosti. Vzácně byly popsány i BSNS s high-grade morfologií (73) a dokonce BSNS v asociaci s high-grade rhabdomyosarkomem (74). Oba hlavní geny v BSNS, jak PAX3, tak MAML3, se uplatňují v diferenciaci příčně pruhované svaloviny a regulují normální tvorbu svalů a svalovou regeneraci, ať už přímo (PAX3) nebo nepřímo jako transaktivátor (MAML3) (75). Zajímavé je, že fúze PAX3::MAML3/ FOXO1/NCOA1/INO80D byly popsány také u vzácných případů alveolárního RMS (76). Předpokládá se, že rozdíly v klinicko-patologických charakteristikách mezi BSNS a alveolárním RMS jsou pravděpodobně určovány buňkou původu, buněčným prostředím a dalšími genetickými aberacemi (69). Na základě metylační analýzy se však poukázalo že BSNS a alveolární RMS jsou samostatné jednotky navzdory sdílenému genetickému pozadí (77).

Ostatní sinonazální tumory

Kategorie neuroektodermálních a hematolymfoidních nádorů byly z této kapitoly odstraněny a popsány jsou samostatně v jiných kapitolách. Výjimkou jsou sinonazální ameloblastom, adamantinomatózní kraniofaryngiom, meningiom a olfaktorický neuroblastom, které zůstaly v kategorii „ostatních“ nádorů, protože se převážně vyskytují v oblasti dutiny nosní a paranazálních dutin. Nově vznikající jednotka olfaktorický karcinom byl diskutován v předchozím přehledovém článku Laco a kol.

ZÁVĚR

V posledním desetiletí došlo k zásadní proměně taxonomie sinonazálních nádorů a nádorů baze lební, což přispělo k rozpoznání nových jednotek a přesnějšímu pochopení jejich základní patogeneze. Nejvýraznějším příkladem této změny jsou nádory typu SNUC, u nichž bylo na základě charakteristické mutace popsáno několik nových entit. Patologové by měli být s těmito změnami obeznámeni, protože genetické pozadí je součástí multidisciplinárních onkologických porad a otevírá tak dveře pro léčbu novými cílenými postupy. Bude zajímavé sledovat, jaké kategorie budou v další WHO klasifikaci rozšířeny a které se naopak zredukují.

PODĚKOVÁNÍ

Práce byla podpořena projektem BBMRI-CZ LM2023033 (Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy České republiky) a programem Cooperatio, vědní oblastí DIAG (Univerzita Karlova). Dále byla práce částečně podpořena grantem SVV 262773 (Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy České republiky), programem Cooperatio, výzkumnou oblastí SURG (Univerzita Karlova) a projektem Národní institut pro výzkum rakoviny –⁠ NICR (program EXCELES, ID projektu LX22NPO5102) –⁠ financováno Evropskou unií –⁠ Next Generation EU.

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

Zdroje

1. Ozolek JA, Hunt JL. Tumor suppressor gene alterations in respiratory epithelial adenomatoid hamartoma (REAH): comparison to sinonasal adenocarcinoma and inflamed sinonasal mucosa. Am J Surg Pathol 2006; 30 : 1576-1580.

2. Jo VY, Mills SE, Cathro HP, et al. Low-grade sinonasal adenocarcinomas: the association with and distinction from respiratory epithelial adenomatoid hamartomas and other glandular lesions. Am J Surg Pathol 2009; 33 : 401-408.

3. Ambrosini-Spaltro A, Morandi L, Spagnolo DV, et al. Nasal seromucinous hamartoma (microglandular adenosis of the nose): a morphological and molecular study of five cases. Virchows Arch 2010; 457 : 727-734.

4. Baneckova M, Michal M, Laco J, et al. Immunohistochemical and genetic analysis of respiratory epithelial adenomatoid hamartomas and seromucinous hamartomas: are they precursor lesions to sinonasal low-grade tubulopapillary adenocarcinomas? Hum Pathol 2020; 97 : 94-102.

5. Michal M, Skalova A, Hyrcza M, et al. Nasal and sinonasal tumors formed by atypical adenomatous lesions arising in respiratory epithelial adenomatoid hamartoma/seromucinous hamartoma. Virchows Arch 2023.

6. Bradova M, Costes-Martineau V, Laco J, et al. Sinonasal adenosquamous carcinomas arising in seromucinous hamartoma or respiratory epithelial adenomatoid hamartoma with atypical features: Report of five detailed clinicopathological and molecular characterisation of rare entity. Histopathology 2025; 86 : 585-602.

7. Bradova M, Agaimy A, Laco J, et al. 1039. A Subset of Adenoid Cystic Carcinomas is Accompanied by Seromucinous Hamartoma and/or Atypical Sinonasal Glands Arising from Seromucinous Hamartoma. 113th United States & Canadian Academy of Pathology Annual Meeting Baltimore, Maryland 2024 : 1292-1293.

8. Priest JR, Williams GM, Mize WA, et al. Nasal chondromesenchymal hamartoma in children with pleuropulmonary blastoma--A report from the International Pleuropulmonary Blastoma Registry registry. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2010; 74 : 1240-1244.

9. Maroldi R, Farina D, Palvarini L, et al. Magnetic resonance imaging findings of inverted papilloma: differential diagnosis with malignant sinonasal tumors. Am J Rhinol 2004; 18 : 305-310.

10. Rooper LM, Bishop JA, Westra WH. Transcriptionally Active High-Risk Human Papillomavirus is Not a Common Etiologic Agent in the Malignant Transformation of Inverted Schneiderian Papillomas. Head Neck Pathol 2017; 11 : 346-353.

11. Mehrad M, Stelow EB, Bishop JA, et al. Transcriptionally Active HPV and Targetable EGFR Mutations in Sinonasal Inverted Papilloma: An Association Between Low-risk HPV, Condylomatous Morphology, and Cancer Risk? Am J Surg Pathol 2020; 44 : 340 -⁠ 346.

12. Udager AM, Rolland DCM, McHugh JB, et al. High-Frequency Targetable EGFR Mutations in Sinonasal Squamous Cell Carcinomas Arising from Inverted Sinonasal Papilloma. Cancer Res 2015; 75 : 2600-2606.

13. Udager AM, McHugh JB, Goudsmit CM, et al. Human papillomavirus (HPV) and somatic EGFR mutations are essential, mutually exclusive oncogenic mechanisms for inverted sinonasal papillomas and associated sinonasal squamous cell carcinomas. Ann Oncol 2018; 29 : 466-471.

14. Yang B, Li J, Dong J. MR imaging and CT features of oncocytic papilloma of the sinonasal tract with comparison to inverted papilloma. Br J Radiol 2018; 91 : 20170957.

15. Maisch S, Mueller SK, Traxdorf M, et al. Sinonasal papillomas: A single centre experience on 137 cases with emphasis on malignant transformation and EGFR/KRAS status in “carcinoma ex papilloma”. Ann Diagn Pathol 2020; 46 : 151504.

16. Syrjanen K, Syrjanen S. Detection of human papillomavirus in sinonasal papillomas: systematic review and meta-analysis. Laryngoscope 2013; 123 : 181-192.

17. Nudell J, Chiosea S, Thompson LD. Carcinoma ex-Schneiderian papilloma (malignant transformation): a clinicopathologic and immunophenotypic study of 20 cases combined with a comprehensive review of the literature. Head Neck Pathol 2014; 8 : 269-286.

18. Jiromaru R, Yamamoto H, Yasumatsu R, et al. HPV-related Sinonasal Carcinoma: Clinicopathologic Features, Diagnostic Utility of p16 and Rb Immunohistochemistry, and EGFR Copy Number Alteration. Am J Surg Pathol 2020; 44 : 305-315.

19. El-Mofty SK, Lu DW. Prevalence of high-risk human papillomavirus DNA in nonkeratinizing (cylindrical cell) carcinoma of the sinonasal tract: a distinct clinicopathologic and molecular disease entity. Am J Surg Pathol 2005; 29 : 1367-1372.

20. Laco J, Sieglova K, Vosmikova H, et al. The presence of high-risk human papillomavirus (HPV) E6/E7 mRNA transcripts in a subset of sinonasal carcinomas is evidence of involvement of HPV in its etiopathogenesis. Virchows Arch 2015; 467 : 405-415.

21. Bishop JA, Gagan J, Paterson C, et al. Nonkeratinizing Squamous Cell Carcinoma of the Sinonasal Tract With DEK-AFF2: Further Solidifying an Emerging Entity. Am J Surg Pathol 2021; 45 : 718-720.

22. Rooper LM, Agaimy A, Dickson BC, et al. DEK-AFF2 Carcinoma of the Sinonasal Region and Skull Base: Detailed Clinicopathologic Characterization of a Distinctive Entity. Am J Surg Pathol 2021; 45 : 1682-1693.

23. Hart SA, Hang JF, Chernock RD, et al. DEK :: AFF2 Fusion Sinonasal and Skull Base Nonkeratinizing Squamous Cell Carcinoma : A Clinical Outcome Study Compared With Conventional Sinonasal Squamous Cell Carcinoma. Am J Surg Pathol 2025; 49 : 130-137.

24. Breimer GE, Hyrcza MD, Hahn E, et al. Expanding the spectrum of AFF2 carcinoma: clinical, morphological, immunohistochemical, and molecular characteristics of five cases harboring alternate fusions. Virchows Arch 2025.

25. Lee T, Cho J, Baek CH, et al. Prevalence of NUT carcinoma in head and neck: Analysis of 362 cases with literature review. Head Neck 2020; 42 : 924-938.

26. Haack H, Johnson LA, Fry CJ, et al. Diagnosis of NUT midline carcinoma using a NUT -⁠ -specific monoclonal antibody. Am J Surg Pathol 2009; 33 : 984-991.

27. French CA, Rahman S, Walsh EM, et al. NSD3-NUT fusion oncoprotein in NUT midline carcinoma: implications for a novel oncogenic mechanism. Cancer Discov 2014; 4 : 9 28-941.

28. Alekseyenko AA, Walsh EM, Zee BM, et al. Ectopic protein interactions within BRD4-chromatin complexes drive oncogenic megadomain formation in NUT midline carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A 2017; 114: E4184-E4192.

29. Laco J, Kovarikova H, Chmelarova M, et al. Analysis of DNA methylation and microRNA expression in NUT (nuclear protein in testis) midline carcinoma of the sinonasal tract: a clinicopathological, immunohistochemical and molecular genetic study. Neoplasma 2018; 65 : 113-123.

30. Agaimy A. The expanding family of SMARCB1(INI1)-deficient neoplasia: implications of phenotypic, biological, and molecular heterogeneity. Adv Anat Pathol 2014; 21 : 394-410.

31. Agaimy A. SWI/SNF Complex-Deficient Soft Tissue Neoplasms: A Pattern-Based Approach to Diagnosis and Differential Diagnosis. Surg Pathol Clin 2019; 12 : 149-163.

32. Agaimy A, Hartmann A, Antonescu CR, et al. SMARCB1 (INI-1)-deficient Sinonasal Carcinoma: A Series of 39 Cases Expanding the Morphologic and Clinicopathologic Spectrum of a Recently Described Entity. Am J Surg Pathol 2017; 41 : 458-471.

33. Laco J, Chmelarova M, Vosmikova H, et al. SMARCB1/INI1-deficient sinonasal carcinoma shows methylation of RASSF1 gene: A clinicopathological, immunohistochemical and molecular genetic study of a recently described entity. Pathol Res Prac 2017; 213 : 133-142.

34. Rooper LM, Bishop JA. Soft Tissue Special Issue: Adamantinoma-Like Ewing Sarcoma of the Head and Neck: A Practical Review of a Challenging Emerging Entity. Head Neck Pathol 2020; 14 : 59-69.

35. Shah AA, Jain D, Ababneh E, et al. SMARCB1 (INI-1)-Deficient Adenocarcinoma of the Sinonasal Tract: A Potentially Under-Recognized form of Sinonasal Adenocarcinoma with Occasional Yolk Sac Tumor-Like Features. Head Neck Pathol 2020; 14 : 465-472.

36. Zamecnik M, Rychnovsky J, Syrovatka J. Sinonasal SMARCB1 (INI1) Deficient Carcinoma With Yolk Sac Tumor Differentiation: Report of a Case and Comparison With INI1 Expression in Gonadal Germ Cell Tumors. Int J Surg Pathol 2018; 26 : 245-249.

37. Li CY, Han YM, Xu K, et al. Case Report: SMARCB1 (INI-1)-Deficient Carcinoma of the Nasal Cavity with Pure Yolk Sac Tumor Differentiation and Elevated Serum AFP Levels. Onco Targets Ther 2021; 14 : 2227-2233.

38. Hazir B, Simsek B, Erdemir A, et al. Sinonasal SMARCB1 (INI1) Deficient Carcinoma with Yolk Sac Tumor Differentiation: A Case Report and Treatment Options. Head Neck Pathol 2022; 16 : 596-601.

39. Skalova A, Taheri T, Bradova M, et al. SMARCB1-deficient sinonasal adenocarcinoma: a rare variant of SWI/SNF-deficient malignancy often misclassified as high-grade non-intestinal-type sinonasal adenocarcinoma or myoepithelial carcinoma. Virchows Arch 2024; 485 : 245-256.

40. Ricci C, Ambrosi F, Franceschini T, et al. Yolk sac tumor of postpubertal-type does not exhibit immunohistochemical loss of SMARCB1/INI1 and SMARCA4/BRG1...but choriocarcinoma? Pathol Res Pract 2023; 241 : 154269.

41. Agaimy A, Jain D, Uddin N, et al. SMARCA4-deficient Sinonasal Carcinoma: A Series of 10 Cases Expanding the Genetic Spectrum of SWI/SNF-driven Sinonasal Malignancies. Am J Surg Pathol 2020; 44 : 703-710.

42. Agaimy A, Daum O, Markl B, et al. SWI/SNF Complex-deficient Undifferentiated/Rhabdoid Carcinomas of the Gastrointestinal Tract: A Series of 13 Cases Highlighting Mutually Exclusive Loss of SMARCA4 and SMARCA2 and Frequent Co-inactivation of SMARCB1 and SMARCA2. Am J Surg Pathol 2016; 40 : 544-553.

43. Agaimy A, Bishop JA. SWI/SNF-deficient head and neck neoplasms: An overview. Semin Diagn Pathol 2021; 38 : 175-182.

44. Heffner DK, Hyams VJ. Teratocarcinosarcoma (malignant teratoma?) of the nasal cavity and paranasal sinuses A clinicopathologic study of 20 cases. Cancer 1984; 53 : 2140-2154.

45. Rooper LM, Uddin N, Gagan J, et al. Recurrent Loss of SMARCA4 in Sinonasal Teratocarcinosarcoma. Am J Surg Pathol 2020; 44 : 1331 -⁠ 1339.

46. Rooper LM, Agaimy A, Gagan J, et al. Comprehensive Molecular Profiling of Sinonasal Teratocarcinosarcoma Highlights Recurrent SMARCA4 Inactivation and CTNNB1 Mutations. Am J Surg Pathol 2023; 47 : 224-233.

47. Agaimy A. Proceedings of the North American Society of Head and Neck Pathology, Los Angeles, CA, March 20, 2022: SWI/SNF-deficient Sinonasal Neoplasms: An Overview. Head Neck Pathol 2022; 16 : 168-178.

48. Leung SY, Yuen ST, Chung LP, et al. Epstein -⁠ -Barr virus is present in a wide histological spectrum of sinonasal carcinomas. Am J Surg Pathol 1995; 19 : 994-1001.

49. Jeng YM, Sung MT, Fang CL, et al. Sinonasal undifferentiated carcinoma and nasopharyngeal-type undifferentiated carcinoma: two clinically, biologically, and histopathologically distinct entities. Am J Surg Pathol 2002; 26 : 371-376.

50. Wenig BM. Lymphoepithelial-like carcinomas of the head and neck. Semin Diagn Pathol 2015; 32 : 74-86.

51. WHO Classification of Tumours Editorial Board. Head and neck tumours [Internet]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2023 [cited 2025/07/17]. (WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 9). Available from: https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/52.

52. Ryu HJ, Lee C, Yoon SO. Epigenetic and Immune Profile Characteristics in Sinonasal Undifferentiated Carcinoma. Cancer Med 2024; 13: e70413. 53. Bishop JA, Andreasen S, Hang JF, et al. HPV-related Multiphenotypic Sinonasal Carcinoma: An Expanded Series of 49 Cases of the Tumor Formerly Known as HPV-related Carcinoma With Adenoid Cystic Carcinoma-like Features. Am J Surg Pathol 2017; 41 : 1690-1701.

54. Bishop JA, Westra WH. Human papillomavirus-related multiphenotypic sinonasal carcinoma: An emerging tumor type with a unique microscopic appearance and a paradoxical clinical behaviour. Oral Oncol 2018; 87 : 17-20.

55. de Paiva JPG, Roldan DG, de Oliveira Vasconcelos RA, et al. Clinicopathological Profile of HPV-related Multiphenotypic Sinonasal Carcinoma: A Systematic Review. Head Neck Pathol 2025; 19 : 94.

56. Frattini M, Perrone F, Suardi S, et al. Phenotype-genotype correlation: challenge of intestinal-type adenocarcinoma of the nasal cavity and paranasal sinuses. Head Neck 2006; 28 : 909-915.

57. Sjostedt S, Schmidt AY, Vieira FG, et al. Major driver mutations are shared between sinonasal intestinal-type adenocarcinoma and the morphologically identical colorectal adenocarcinoma. J Cancer Res Clin Oncol 2021; 147 : 1019-1027.

58. Purgina B, Bastaki JM, Duvvuri U, et al. A Subset of Sinonasal Non-Intestinal Type Adenocarcinomas are Truly Seromucinous Adenocarcinomas: A Morphologic and Immunophenotypic Assessment and Description of a Novel Pitfall. Head Neck Pathol 2015; 9 : 436 -⁠ 446.

59. Storck K, Hadi UM, Simpson R, et al. Sinonasal renal cell-like adenocarcinoma: a report on four patients. Head Neck Pathol 2008; 2 : 75 -⁠ 80.

60. Villatoro TM, Mardekian SK. Two Cases of Sinonasal Non-Intestinal-Type Adenocarcinoma with Squamoid Morules Expressing Nuclear beta-Catenin and CDX2: A Curious Morphologic Finding Supported by Molecular Analysis. Case Rep Pathol 2018; 2018 : 8741017.

61. Franchi A, Innocenti DR, Palomba A, et al. Low prevalence of K-RAS, EGF-R and BRAF mutations in sinonasal adenocarcinomas. Implications for anti-EGFR treatments. Pathol Oncol Res 2014; 20 : 571-579.

62. Andreasen S, Skalova A, Agaimy A, et al. ETV6 Gene Rearrangements Characterize a Morphologically Distinct Subset of Sinonasal Low-grade Non-intestinal-type Adenocarcinoma: A Novel Translocation-associated Carcinoma Restricted to the Sinonasal Tract. Am J Surg Pathol 2017; 41 : 1552-1560.

63. Hadnagy VS, Korner M, Rossle M, et al. Expanding the spectrum of low-grade sinonasal adenocarcinoma with biphasic seromucinous differentiation and activating HRAS/ AKT1 mutations. Histopathology 2024; 85 : 899-908.

64. Krasinski CA, Verma A, Yu S, et al. High-Risk HPV-Positive Sinonasal Adenocarcinoma: A Case Report and Review of Literature. Head Neck Pathol 2025; 19 : 114.

65. Klubickova N, Mosaieby E, Ptakova N, et al. High-grade non-intestinal type sinonasal adenocarcinoma with ETV6::NTRK3 fusion, distinct from secretory carcinoma by immunoprofile and morphology. Virchows Arch 2023; 483 : 187-195.

66. Yang L, Lu L, Ma J, et al. A case of high-grade non-intestinal paranasal sinus adenocarcinoma primary in the maxillary sinus: targeted therapy after postoperative immunocombination with chemotherapy. J Cancer Res Clin Oncol 2024; 150 : 381.

67. Rooper LM, Huang SC, Antonescu CR, et al. Biphenotypic sinonasal sarcoma: an expanded immunoprofile including consistent nuclear beta-catenin positivity and absence of SOX10 expression. Hum Pathol 2016; 55 : 44-50.

68. Gross J, Fritchie K. Soft Tissue Special Issue: Biphenotypic Sinonasal Sarcoma: A Review with Emphasis on Differential Diagnosis. Head Neck Pathol 2020; 14 : 33-42.

69. Fritchie KJ, Jin L, Wang X, et al. Fusion gene profile of biphenotypic sinonasal sarcoma: an analysis of 44 cases. Histopathology 2016; 69 : 930-936.

70. Viramontes A, Mueller N, Gocke CD, et al. Novel PAX3::INO80D Fusion in Biphenotypic Sinonasal Sarcoma in an Adult. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2023; 149 : 849-850.

71. Bhele S, Chrisinger JSA, Farrell NF, et al. Biphenotypic Sinonasal Sarcoma with a Novel PAX7::PPARGC1 Fusion: Expanding the Spectrum of Gene Fusions Beyond the PAX3 Gene. Head Neck Pathol 2023; 17 : 826-831.

72. Jo VY, Marino-Enriquez A, Fletcher CDM, et al. Expression of PAX3 Distinguishes Biphenotypic Sinonasal Sarcoma From Histologic Mimics. Am J Surg Pathol 2018; 42 : 1275-1285.

73. Verma A, Seethala RR, Wang H. Biphenotypic Sinonasal Sarcoma With High-Grade Features: A Diagnostic Challenge. Int J Surg Pathol 2024; 32 : 957-961.

74. Meyer A, Klubickova N, Mosaieby E, et al. Biphenotypic sinonasal sarcoma with PAX3:: -⁠ MAML3 fusion transforming into high-grade rhabdomyosarcoma: report of an emerging rare phenomenon. Virchows Arch 2023; 482 : 777-782.

75. Wang X, Bledsoe KL, Graham RP, et al. Recurrent PAX3-MAML3 fusion in biphenotypic sinonasal sarcoma. Nat Genet 2014; 46 : 666 -⁠ 668.

76. Huang SC, Ghossein RA, Bishop JA, et al. Novel PAX3-NCOA1 Fusions in Biphenotypic Sinonasal Sarcoma With Focal Rhabdomyoblastic Differentiation. Am J Surg Pathol 2016; 40 : 51-59.

77. Dermawan JK, Malik F, Gross JM, et al. Novel PAX3::MAML3 Fusion Identified in Alveolar Rhabdomyosarcoma, Using DNA Methylation Profiling to Expand the Genetic Spectrum of “Fusion-Positive” Cases. Mod Pathol 2024; 37 : 100594.