Nejdůležitější novinky v patologii hlavy a krku publikované od zveřejnění 5. vydání WHO klasifikace nádorů hlavy a krku

Souhrn

V přehledovém článku jsou zmíněny nejdůležitější novinky v patologii hlavy a krku, které byly publikovány v období 2021–2025 a které jsou v 5. vydání WHO klasifikace nádorů hlavy a krku 2024 zmíněny jen okrajově nebo vůbec ne. Článek je zaměřen pouze na patologii slinných žláz a sinonazálního traktu a pojednává jen o zhoubných nádorech. V rámci patologie slinných žláz jsou zmíněny palisádující adenokarcinom, mikrokribriformní adenokarcinom, mukoacinární karcinom, mukoepidermoidní karcinom bez morfologicky zřetelné dlaždicobuněčné diferenciace, metatypický adenoidně cystický karcinom, adenoidně cystický karcinom s nápadnou tubulární hypereozinofilií a nové návrhy gradingového systému u karcinomu z acinárních buněk a u sekrečního karcinomu. V rámci patologie sinonazálního traktu jsou zmíněny olfaktorický karcinom a IDH2-mutovaný sinonazální karcinom.

Klíčová slova:

přehled – slinné žlázy – novinky – patologie hlavy a krku – sinonazální trakt

Na konci března 2024 byla vydána tištěná verze 5. vydání WHO klasifikace nádorů hlavy a krku (1). Informace v ní obsažené byly nicméně uživatelům k dispozici dříve v podobě zpoplatněné beta verze přístupné online (viz odkaz: https://tumourclassification.iarc.who.int/welcome/). Přestože se autoři této monografie snažili do nového vydání včlenit co nejvíce nejnovějších poznatků a objevů, tak některé podstatné novinky, které byly publikovány v době mezi sepisováním rukopisu a vydáním tištěné verze monografie, se již do finální verze nedostaly, resp. nemohly dostat. V tomto článku se soustředíme na nejdůležitější novinky v patologii slinných žláz a sinonazálního traktu, které byly publikovány v období 2021–2025, a které jsou v 5. vydání WHO klasifikace nádorů hlavy a krku zmíněny pouze okrajově nebo vůbec. Vzhledem k tomu, o jak rozsahem široké pojednání by se jednalo, pokud bychom chtěli popsat systematicky novinky v patologii všech anatomických oblastí hlavy a krku a u všech typů lézí, tak výběr zúžíme pouze na zhoubné nádory. O některých níže uvedených novinkách byli čtenáři našeho časopisu informováni v rubrice Monitor (2/2022, 3/2023, 4/2023, 1/2024, 2/2024, 1/2025, 2/2025). Článek současně navazuje na přednášku jednoho z autorů (J. L.), přednesenou na 49. Sjezdu českých patologů, který se konal ve dnech 2.–4. října 2024 v Ostravě.

NOVINKY V PATOLOGII SLINNÝCH ŽLÁZ

Tuto kapitolu rozdělíme do následujících skupin: a) nové typy salivárních nádorů, b) nové podtypy či nové nálezy u dříve definovaných nádorů a c) nové návrhy gradingového systému u již dříve definovaných nádorů.

Nové typy salivárních nádorů

V rámci této skupiny je nutné zmínit zejména dva nově popsané nádory –⁠ palisádující adenokarcinom a mikrokribriformní adenokarcinom.

Palisádující adenokarcinom

Palisádující adenokarcinom byl popsán v roce 2023 na souboru devíti případů (2). Soubor tvořilo osm žen a jeden muž ve věku 45–74 let (medián 57 let). Je pozoruhodné, že naprostá většina nádorů (přesněji sedm) byla lokalizována v sublinguální slinné žláze, kde se salivární nádory vyskytují velice vzácně. Zbývající dva nádory postihovaly submandibulární slinnou žlázu. Prognóza onemocnění byla příznivá –⁠ během doby sledování (rozmezí 4–160 měsíců; medián 53 měsíců) nedošlo u žádného nemocného k lokální recidivě ani ke vzniku metastáz.

Od prvního popisu palisádujícího adenokarcinomu bylo publikováno několik kazuistických pozorování, které potvrzují původně popsané charakteristiky nádoru, tj. častější výskyt u žen a častější postižení sublinguální a submandibulární slinné žlázy (3,4). Velmi zajímavá je nicméně recentní studie čínských autorů, kteří popsali výskyt tohoto nádoru u šesti žen v rámci jedné rodiny, přičemž u každé nemocné se vyskytly dva nebo více nádorů (5). Novinkou byla navíc lokalizace většiny nádorů v příušní slinné žláze. Studie nicméně současně potvrdila výrazně častější výskyt palisádujícího adenokarcinomu u žen a také u Asiatů, což byl poznatek zmíněný již v první práci Bishop JA et al. (2), ve které bylo šest z devíti nemocných asijského původu.

Ačkoli je průběh onemocnění (zatím) popisován jako příznivý, tak biologická povaha nádoru, tj. zda se vždy jedná o adenokarcinom pouze nízce maligní, zůstává nejistá. Nepochybně je nutné vyčkat na údaje z delší doby sledování u podstatně většího souboru pacientů.

Mikroskopicky nádor jeví bifázickou strukturu (obr. 1A). Převažující nádorovou populaci tvoří trabekulárně rostoucí polygonální buňky s kulatými jádry s prominentními jadérky a se slabě eozinofilní cytoplazmou, které mohou ložiskově vytvářet také palisády, resp. pseudorozety kolem hyalinizovaného stromatu nebo cév (obr. 1B). Imunohistochemicky tyto nádorové buňky difúzně exprimují CD56 (obr. 1C) a variabilně koktejl CK (obr. 1D), S100 protein a androgenové receptory (obr. 1E). Průkaz neuroendokrinních markerů, tedy chromograninu, synaptofyzinu a INSM1 je nicméně typicky negativní. V této většinové nádorové populaci jsou disperzně rozptýleny drobné vývody, jejichž buňky difúzně exprimují koktejl CK, CK5/6 a CK7 (někdy také SOX10, DOG1 a c-kit) a jsou naopak při průkazu CD56 negativní. U části nádorů lze pozorovat invazi do lymfatických cév a perineurální šíření. Přes veškeré úsilí několika badatelských skupin se zatím nepodařilo u palisádujícího adenokarcinomu zjistit žádnou charakteristickou „driver“ mutaci nebo fúzi (2,5).

Mikrokribriformní adenokarcinom

Historie prvního popisu mikrokribriformního adenokarcinomu úzce souvisí s prvním popisem podobné nádorové jednotky, a sice mikrosekrečního adenokarcinomu. Mikrosekreční adenokarcinom byl poprvé popsán v roce 2019 na souboru (pouhých) pěti případů, což však bylo dostačující k tomu, aby byl za několik málo let zahrnut do 5. vydání WHO klasifikace nádorů hlavy a krku jako nový typ salivárního zhoubného nádoru s typickou morfologií a charakteristickým molekulárně genetickým profilem –⁠ fúzí MEF2C::SS18 (6).

První případ mikrokribriformního adenokarcinomu byl identifikován v kontrolní skupině „blíže nespecifikovaných adenokarcinomů“ vyšetřovaných právě ve výše zmíněné studii poprvé popisující mikrosekreční adenokarcinom, a sice jako nádor s doposud nepopsanou fúzí SS18::ZBTB7A (6).

Autorům původní studie se v průběhu dalších let podařilo sesbírat další tři nádory a v  roce 2023 publikovali své pozorování celkem čtyř případů mikrokribriformního adenokarcinomu (7). Soubor tvořily 3 ženy a 1 muž ve věkovém rozmezí 24–65 let (medián 60 let). Dva nádory postihovaly příušní slinnou žlázu, jeden submandibulární slinnou žlázu a jeden malé slinné žlázky sliznice bronchu. U dvou nemocných byla k dispozici klinická data z doby sledování trvající 66 měsíců, resp. 12 měsíců. U žádného pacienta nedošlo po resekci nádoru následované adjuvantní radioterapií k lokoregionální ani vzdálené recidivě. Vzhledem k tomu, že od prvního popisu mikrokribriformního adenokarcinomu nebyl publikován žádný další případ, tak spolehlivé posouzení agresivity tohoto velmi vzácného maligního nádoru slinných žláz zatím není možné.

Mikroskopicky je tumor tvořen kribriformně, tubulárně nebo solidně uspořádanými nádorovými buňkami, které navíc vytvářejí mnohočetné drobné prostory, což bylo autory nazváno jako „mikrokribriformní“ architektonika (obr. 2A, 2B). Část nádorových buněk může jevit onkocytární transformaci cytoplazmy. V porovnání s mikrosekrečním adenokarcinomem (obr. 2C) je mikrokribriformní adenokarcinom více architektonicky a cytologicky variabilní a sekreční rysy jsou méně vyjádřeny. Imunohistochemicky nádorové buňky exprimují koktejl CK, S100 a SOX10 a pouze fokálně p63, p40, calponin a SMA. Mikrosekreční a mikrokribriformní adenokarcinom tedy sdílejí pozitivitu S100 a SOX10, liší se však v expresi markerů p63 a p40. Zatímco pro mikrosekreční adenokarcinom je typická difúzní pozitivita p63 a kompletní negativita p40 (obr. 2D), tak u mikrokribriformního adenokarcinomu jsou tyto markery většinou negativní, případně pouze fokálně pozitivní, pravděpodobně v myoepiteliální složce nádoru. K jednoznačnému odlišení mikrokribriformního adenokarcinomu a mikrosekrečního adenokarcinomu lze využít metodu masivně paralelního sekvenování (NGS). Jak bylo uvedeno výše, pro mikrokribriformní adenokarcinom je typická fúze SS18::ZBTB7A, zatímco pro mikrosekreční adenokarcinom je charakteristická fúze MEF2C::SS18.

Nové podtypy či nové nálezy u již definovaných nádorů

V rámci této skupiny je nutné zmínit zejména následující nově popsané podtypy již dobře definovaných a známých zhoubných nádorů –⁠ mukoacinární karcinom a mukoepidermoidní karcinom bez morfologicky zřetelné dlaždicobuněčné diferenciace (případně s trabekulární morfologií) jako nové podtypy mukoepidermoidního karcinomu a metatypický adenoidně cystický karcinom a adenoidně cystický karcinom s nápadnou tubulární hypereozinofilií jako nové podtypy adenoidně cystického karcinomu.

Mukoacinární karcinom

Mukoepidermoidní karcinom patří mezi nejčastější zhoubné nádory slinných žláz. Ačkoli je jeho diagnostika ve většině případů vzhledem k velmi charakteristickému mikroskopickému vzhledu snadná, rozpoznání jeho méně častých podtypů již může být velice obtížné. V současné WHO klasifikaci nádorů hlavy a krku je výčtem zmíněno sedm růstových vzorů (v originále „patterns“) mukoepidermoidního karcinomu, z nichž jeden je recentně popsaný mukoacinární karcinom (1).

Mukoacinární karcinom byl poprvé popsán v roce 2021 na souboru 11 případů mukoepidermoidních karcinomů se současnou diferenciací k serózním acinárním buňkám (8). Soubor tvořilo 7 žen a 4 muži ve věku 21–72 let (medián 55 let). Deset nádorů postihovalo příušní slinnou žlázu, jeden nádor se vyskytl v submandibulární slinné žláze. Tři případy byly grade 1, sedm případů grade 2 a jeden případ grade 3. U grade 1 a 2 nádorů byla často pozorována také světlobuněčná diferenciace. Serózní acinární nádorové buňky tvořily 5–10 % nádoru. Morfologicky patrná serózní acinární diferenciace s PAS-D pozitivitou (obr. 3A, 3B) byla jednoznačně potvrzena také imunohistochemicky expresí markerů SOX10 (9/9 případů) (obr. 3C) a DOG1 (9/10 případů) (obr. 3D). U 6/7 případů byla navíc zjištěna exprese NR4A3 (byť pouze fokální a odpovídající většinou serózním acinárním nádorovým buňkám). Všechny tyto nálezy jsou typické pro karcinom z acinárních buněk. Pomocí fluorescenční in situ hybridizace (FISH) byla nicméně u všech případů prokázána přestavba genu MAML2, která je typická pro mukoepidermoidní karcinom, a naopak nebyla zjištěna přestavba genu NR4A3 ani MSANTD3, které jsou typické pro karcinom z acinárních buněk.

Diferenciální diagnostiku mukoacinárního karcinomu výrazně komplikuje skutečnost, že recentně byl popsán skvamoglandulární podtyp karcinomu z acinárních buněk (9). Jedná se o kazuistický popis nádoru příušní slinné žlázy u  59letého muže. Morfologie nádoru odpovídala v podstatě mukoacinárnímu karcinomu, včetně exprese markerů DOG1 a NR4A3. Metodou FISH byla nicméně prokázána přestavba genu NR4A3 (tedy typický nález pro karcinom z acinárních buněk), zatímco průkaz přestavby genů MSANTD3 a zejména MAML2 byl negativní. Dalším raritním nálezem je opět kazuistický popis nádoru postihujícího levý parafaryngeální prostor u 81letého muže (10). Morfologie nádoru v tomto případě odpovídala karcinomu z acinárních buněk s high-grade skvamoglandulární a chondrosarkomatózní transformací a diferenciálně diagnosticky byl mj. zvažován také karcinosarkom ex pleomorfní adenom. Nádorové buňky nicméně exprimovaly NR4A3 a byly negativní při průkazu PLAG1 a HMGA2. Tomuto imunoprofilu odpovídal výsledek vyšetření FISH, při kterém byla prokázána přestavba genu NR4A3, zatímco přestavba genu PLAG1 ani HMGA2 zjištěna nebyla.

Tyto nálezy dokládají mimořádnou důležitost provedení molekulárně genetického vyšetření u salivárních nádorů s nezvyklou morfologií, která může být diagnosticky matoucí a zavádějící. Současně již přestává platit paradigma, že jakýkoli maligní nádor slinných žláz se serózní acinární diferenciací musí být nutně karcinom z acinárních buněk. Výsledky rozsáhlejších studií naznačují, že se s výše popsanými diagnosticky velmi obtížnými případy naštěstí budeme setkávat zřejmě jen vzácně; Nakano S et al. nezaznamenali ve své obsáhlé studii 177 případů mukoepidermoidních karcinomů ani jeden případ mukoacinárního karcinomu (11). Přesto je důležité o tomto diagnostickém úskalí vědět.

Mukoepidermoidní karcinom bez morfologicky zřetelné dlaždicobuněčné diferenciace

Název tohoto podtypu mukoepidermoidního karcinomu vypadá na první pohled jako protimluv, zejména pokud si uvědomíme, že mukoepidermoidní karcinom je podle současné WHO klasifikace nádorů hlavy a krku definován jako „zhoubný nádor charakterizovaný solidně a cysticky rostoucími mucinózními (hlenotvornými), intermediárními a epidermoidními buňkami, většinou asociovaný s přestavbou genu MAML2“ (1). Recentní publikace však dokazují, že takový nádor skutečně existuje, což navíc vyvolává diskuzi o tom, zda by nebylo vhodné stávající definici mukoepidermoidního karcinomu změnit.

Zřejmě první pozorování tohoto zajímavého nádoru bylo publikováno v lednu roku 2023 autory Bishop JA et al., kteří popsali 10 případů mukoepidermoidního karcinomu, z nichž ani jeden nevykazoval při klasickém barvení hematoxylinem a eozinem zřetelnou přítomnost nádorových buněk s dlaždicovou diferenciací (12). Ve všech případech byl navíc negativní průkaz klasických markerů dlaždicobuněčné diferenciace, tedy CK5/6, p63 a p40. Soubor tvořilo 8 žen a 2 muži ve věkovém rozmezí 9–84 let (medián 40 let). Nádory postihovaly nejčastěji příušní slinnou žlázu (4 případy) a submandibulární slinnou žlázu (2 případy). Zbylé nádory vycházely z malých slinných žlázek sliznice kořene jazyka, nosohltanu, bronchu a trachey. Šest nádorů bylo hodnoceno jako low-grade, dva nádory jako intermediate-grade, jeden nádor jako (pouze) high-grade a jeden low-grade nádor vykazoval high-grade transformaci (dříve dediferenciaci). V barvení hematoxylinem a eozinem nebyly v žádném z nádorů pozorovány buňky s jednoznačnou dlaždicobuněčnou diferenciací, nicméně devět nádorů (z deseti) bylo možné klasifikovat jako některý ze známých podtypů mukoepidermoidního karcinomu. Čtyři nádory byly hodnoceny jako onkocytární podtyp, tři nádory jako světlobuněčný podtyp, jeden nádor jako vřetenobuněčný podtyp a jeden nádor jako kombinovaný světlobuněčný a vřetenobuněčný podtyp. Poslední nádor (pouze high-grade mukoepidermoidní karcinom) jevil neobvyklý solidní a mikropapilární růst.

Navzdory negativnímu imunohistochemickému průkazu markerů CK5/6, p63 a p40, však byla diagnóza mukoepidermoidního karcinomu ve všech případech potvrzena molekulárně genetickým vyšetřením. U sedmi případů je jednalo o známé fúze CRTC1::MAML2 (5 případů) a CRTC3::MAML2 (2 případy). U high-grade mukoepidermoidního karcinomu s neobvyklou morfologií (viz výše) byla prokázána nová fúze MAML2::CEP126. U zbývajících dvou případů nebylo možné provést kvůli nedostatku materiálu RNA sekvenaci, ale metodou FISH s využitím break-apart sondy byl prokázán zlom genu MAML2.

V říjnu roku 2023 byla autory Ahn et al. publikována podobná menší studie sedmi mukoepidermoidních karcinomů s neobvyklou solidní anebo trabekulární morfologií, které vykazovaly pouze slabou fokální expresi p63 nebo byly zcela negativní (markery CK5/6 ani p40 bohužel nebyly v této studii vyšetřovány) (13). Jednalo se o 5 žen a 2 muže ve věkovém rozmezí 26–55 let (medián 44 let). Tři nádory postihovaly příušní slinnou žlázu, dva nádory kořen jazyka, jeden nádor tvrdé patro a zbývající nádor byl lokalizován v parafaryngeálním prostoru. Diagnóza mukoepidermoidního karcinomu byla ve všech případech potvrzena průkazem zlomu genu MAML2 metodou FISH a ve třech případech byla RNA sekvenací zjištěna známá fúze CRTC1::MAML2.

Na základě těchto pozorování se objevují návrhy na modifikaci definice mukoepidermoidního karcinomu např. v následujícím znění: „mukoepidermoidní karcinom je karcinom s konvenčními znaky (mucinózní, intermediární, dlaždicové buňky) a/ nebo s průkazem přestavby genu MAML2“. Uvidíme, zda se tento návrh prosadí v dalším vydání WHO klasifikace nádorů hlavy a krku.

Metatypický adenoidně cystický karcinom

Adenoidně cystický karcinom je bifázický nádor sestávající z luminálně, převážně však z abluminálně, resp. myoepiteliálně diferencovaných buněk a roste tubulárně, kribriformně nebo solidně. Jiné růstové vzory jsou velmi vzácné. Molekulárně geneticky je tento prognosticky nepříznivý nádor charakterizován fúzemi MYB::NFIB a MYBL1::NFIB (1).

V roce 2022 autoři Mathew EP et al. popsali tři případy adenoidně cystického karcinomu baze lební, které vykazovaly dosti neobvyklou morfologii (14). Jednalo se o dva muže a jednu ženu ve věku 40–60 let. Mikroskopicky byly v nádorech kromě kribriformních oblastí tvořených bazaloidními buňkami také okrsky s trabekulárním a makrocystickým růstem a okrsky s dlaždicobuněčnou diferenciací. Imunohistochemicky nádorové buňky exprimovaly mj. CK5/6, p63, p40 a fokálně c-kit a p16. Molekulárně genetické vyšetření prokázalo ve dvou případech fúzi MYB::NFIB a v jednom případu fúzi MYBL1::NFIB, tedy molekulárně genetické znaky typické pro adenoidně cystický karcinom.

V roce 2023 na toto původní pozorování navázali autoři Ooms KDW et al., kteří zveřejnili kazuistický popis případu 72letého muže s recidivujícím metatypickým adenoidně cystickým karcinomem dutiny nosní a maxilárního sinusu, který navíc vykazoval sebaceózní diferenciaci (15). Diagnóza byla podpořena průkazem fúze MYB::NFIB. V roce 2025 následoval další kazuistický popis případu 68letého muže s metatypickým adenoidně cystickým karcinomem tentokrát postihujícím malé slinné žlázky sliznice tvrdého patra (16).

Metatypický adenoidně cystický karcinom je nepochybně vzácným podtypem tohoto nádoru. V recentní práci Skálová et al. identifikovala 5 případů metatypického adenoidně cystického karcinomu sinonazálního traktu v rámci analýzy souboru zahrnujícího celkem 88 případů (5/88; 6 %) (17). Je pozoruhodné, že u tří případů byly zjištěny neobvyklé, tzv. nekanonické fúze –⁠ EWSR1::DNM3, EWSR1::MYB a ACTN4::MYB. Navíc bylo prokázáno, že prognóza nemocných s metatypickým adenoidně cystickým karcinomem s mutací genu NOTCH nebo BCOR je mimořádně nepříznivá.

Pro bioptickou praxi znamená existence metatypického adenoidně cystického karcinomu rozšíření diferenciální diagnostiky nádorů s dlaždicobuněčnou diferenciací v oblasti hlavy a krku, která nyní musí zahrnovat také tento vzácný nádor (obr. 4A, 4B, 4C).

Adenoidně cystický karcinom s nápadnou tubulární hypereozinofilií

Adenoidně cystický karcinom s nápadnou tubulární hypereozinofilií (v anglickém originále „adenoid cystic carcinoma with striking tubular hypereosinophilia“) je dalším podtypem adenoidně cystického karcinomu, který není tvořen bazaloidními buňkami s hyperchromními angulovanými jádry.

Tento podtyp adenoidně cystického karcinomu byl popsán v roce 2023 na souboru 16 případů, které postihovaly 8 mužů a 8 žen ve věku 33–89 let (medián 66 let) (18). Žádný nádor nepostihoval velké slinné žlázy, ale naopak všechny nádory vycházely z malých slizničních slinných žlázek následujících lokalit: sinonazální trakt, hrtan, trachea, zevní zvukovod, nosohltan, kořen jazyka, tvrdé patro a spodina dutiny ústní. Mikroskopický růstový vzor zahrnoval kromě klasické architektoniky, tj. tubulární, kribriformní a solidní, také glomeruloidní, mikropapilární a morulární uspořádání. Nápadným rysem všech nádorů byla přítomnost tubulárně uspořádaných a luminálně diferencovaných nádorových buněk, které byly až třikrát větší než běžné luminální buňky a které měly bohatou eozinofilní cytoplazmu a v některých případech připomínaly až Panethovy buňky (obr. 4D). Při molekulárně genetickém vyšetření byly zjištěny kromě klasických fúzí MYB::NFIB a MYBL1::NFIB také nové fúze EWSR1::MYB a FUS::MYB, které nebyly prokázány u žádného ze sto dvou klasických adenoidně cystických karcinomů, které byly vyšetřeny jako kontrolní soubor.

Adenoidně cystický karcinom s nápadnou tubulární hypereozinofilií je nepochybně vzácným nádorem, neboť od prvního popisu bylo publikováno pouze jedno další kazuistické pozorování tohoto nádoru u  52leté ženy, u které tumor postihoval spodinu dutiny ústní (19), a 14 případů zahrnutých do rozsáhlejší studie sinonazálních adenoidně cystických karcinomů (20). V této studii autorů Bradová M et al. byla u 8/14 případů zjištěna klasická fúze MYB::NFIB (20).

Pro správnou mikroskopickou diagnostiku je důležité poznání, že adenoidně cystický karcinom nemusí mít ve všech případech klasickou morfologii, ale že existují –⁠ byť vzácné –⁠ podtypy, jejichž morfologie může být podstatně odlišná.

Než opustíme téma adenoidně cystického karcinomu, je vhodné ještě zmínit, že se neustále rozšiřuje spektrum nejenom jeho mikroskopické morfologie, ale také spektrum jeho molekulárně genetických alterací, neboť jsou neustále popisovány nové tzv. nekanonické fúze, např. TULP4::MYB, ACTB::MYB nebo ESRRG:DNM3 (21). To samozřejmě klade stále vyšší nároky na diagnostické instrumentarium, abychom byli schopni i vzácnější případy tohoto nádoru správně diagnostikovat.

Poslední novinkou, na kterou je ještě dobré upozornit, je skutečnost, že některé adenoidně cystické karcinomy sinonazálního traktu mohou velmi pravděpodobně vznikat z respiračního epiteliálního adenomatoidního hamartomu nebo seromucinózního hamartomu (20,22). To znamená, že tyto léze –⁠ nevhodně pojmenované jako hamartomy –⁠ nemusí být tak indolentní, jak se doposud myslelo, ale že se může jednat o prekurzorové léze s jistým rizikovým potenciálem. V tomto kontextu je také velmi zajímavý popis pěti případů sinonazálního adenoskvamózního karcinomu vznikajícího v terénu těchto hamartomů (23).

Nové návrhy gradingového systému u již definovaných nádorů

Je všeobecně známou skutečností, že vzhledem k mimořádné pestrosti zhoubných nádorů slinných žláz neexistuje žádný jejich univerzální gradingový systém. Mezi nádory, u kterých k dispozici gradingový systém je, patří např. mukoepidermoidní karcinom (zde WHO klasifikace uvádí dokonce tři různé systémy gradingu) nebo adenoidně cystický karcinom (1).

V poslední době se objevily snahy o konstrukci gradingových systémů u dalších karcinomů slinných žláz, a to konkrétně u karcinomu z acinárních buněk a u sekrečního karcinomu.

Gradingový systém karcinomu z acinárních buněk

Návrhem nového systému gradingu u karcinomu z acinárních buněk se zabývali Xu B et al. (24). Celkem analyzovali 117 případů karcinomu z acinárních buněk. Soubor tvořilo 63 žen a 54 mužů ve věkovém rozmezí 11–88 let (medián 52 let). Všechny nádory byly lokalizovány v příušní slinné žláze. U 108 nemocných byla k dispozici data z doby sledování, která se pohybovala v rozmezí 1–343 měsíců (medián 42 měsíců). U třiceti pacientů došlo ke vzniku vzdálených metastáz, a to nejčastěji v plicích a v kostech. Parametr „disease specific survival“ ve třech, v pěti a v deseti letech byl 88 %, 85 % a 75 %.

Autoři všechny nádory rozdělili na základě čtyř mikroskopických parametrů (mitotická aktivita, přítomnost nekrózy, vzhled okraje nádoru (dobře ohraničený vs. infiltrativní) a přítomnost fibrózy na periferii nádoru) do tří stupňů –⁠ low-grade, intermediate-grade a high-grade. Při následné analýze se ukázalo jako nejpřínosnější sloučit low-grade a intermediate-grade nádory do jedné skupiny a porovnat je s high-grade nádory, které byly definovány vyšší mitotickou aktivitou (≥ 5 mitóz na 10 HPF) anebo přítomnost nekrózy. Takto definovaný high-grade grading byl prokázán jako nezávislý nepříznivý prognostický faktor pro celkové přežití (p  =  0,025). Zatímco celkové 5leté přežití nemocných s low-grade anebo intermediate-grade karcinomem bylo 100 %, tak celkové 5leté přežití nemocných s high-grade karcinomem bylo dramaticky nižší, a to pouze 50 %. K ověření spolehlivosti tohoto nového systému gradingu je však jistě zapotřebí dalších studií.

Gradingový systém sekrečního karcinomu

Návrhem nového gradingového systému u sekrečního karcinomu se zabývala doc. Bradová se spolupracovníky (25). V rozsáhlé studii bylo analyzováno celkem 215 případů sekrečního karcinomu, které postihovaly 123 mužů a  87 žen ve věkovém rozmezí 7–94 let (medián 48 let). Zdaleka nejčastěji byl nádor lokalizován v příušní slinné žláze (74 % případů). U 109 nemocných byla k dispozici kompletní data z doby sledování, která se pohybovala v rozmezí 2–600 měsíců (medián 48 měsíců). U 15 % nemocných došlo k lokální recidivě a pouze 5 nemocných zemřelo v souvislosti s nádorem.

Autoři všechny nádory rozdělili na základě šesti mikroskopických parametrů (převažující architektonika, pleomorfismus, mitotická/proliferační aktivita, přítomnost nekrózy, lymfovaskulární invaze, perineurální šíření) do tří stupňů –⁠ low-grade, intermediate-grade a high-grade. Zastoupení nádorů podle tohoto gradingu bylo v rámci studovaného souboru následující: grade 1 –⁠ 45 % nádorů, grade 2 –⁠ 42 % nádorů a grade 3 –⁠ 13 % nádorů. V porovnání s low-grade a intermediate-grade nádory byly high-grade nádory charakterizovány solidní architektonikou, výraznější hyalinizací, infiltrativním typem invaze do okolí, výraznějším jaderným pleomorfismem, přítomností lymfovaskulární invaze anebo perineurálního šíření a proliferační indexem Ki-67 vyšším než 30 %. Statistickou analýzou bylo prokázáno, že takto navržený gradingový systém je signifikantním ukazatelem mj. pro 5leté celkové přežití (p = 0,0001). Celkové 5leté přežití pro nádory grade 1, grade 2 a grade 3 bylo 98 %, 83 % a 63 %. Nelze opomenout, že doc. Bradová byla za tuto svou práci oceněna v roce 2024 Lamblovou cenou Společnosti českých patologů ČLS JEP.

NOVINKY V PATOLOGII SINONAZÁLNÍHO TRAKTU

V této kapitole se soustředíme pouze na nové typy zhoubných nádorů sinonazálního traktu.

Nové typy sinonazálních nádorů

Za nejdůležitější novinky v patologii sinonazálního traktu lze považovat jednak návrh konceptu olfaktorického karcinomu, a jednak návrh na novou samostatnou nádorovou jednotku provizorně nazvanou IDH2-mutovaný sinonazální karcinom.

Olfaktorický karcinom

Nádory s neuroendokrinní diferenciací vyskytující se v sinonazálním traktu zahrnují jednak malobuněčný a velkobuněčný neuroendokrinní karcinom, které jsou považovány za epiteliální nádory, a jednak olfaktorický neuroblastom, který je považován za maligní neuroektodermální nádor vycházející z olfaktorického neuroepitelu. Situace je však poměrně komplikovaná, neboť část tumorů s variabilní expresí neuroendokrinních markerů v současné době spadá do nových nádorových jednotek, např. do SMARCA4-deficientního sinonazálního karcinomu (1).

Další problematickou oblastí je výskyt nádorů podobných olfaktorickému neuroblastomu, které však současně vykazují výraznější expresi cytokeratinů a ve kterých dochází např. k tvorbě žlázových struktur. Právě na tuto skupinu nádorů, provizorně nazvanou olfaktorický karcinom, se zaměřili ve své studii Rooper et al. (26). Do studie byly zařazeny pouze nádory, které a) byly morfologicky podobné olfaktorickému neuroblastomu, b) exprimovaly alespoň jeden specifický neuroendokrinní marker (synaptofyzin, chromogranin nebo INSM1) a c) jevily epiteliální diferenciaci buď tvorbou dlaždicových anebo žlázových struktur, nebo tzv. „nefokální“ expresí cytokeratinů (definovanou jako exprese ve více než 10 % nádorových buněk). Soubor tvořilo 41 mužů a 12 žen ve věkovém rozmezí 12–82 let (medián 47 let).

Naprostá většina nádorů postihovala horní část dutiny nosní (83 %) a byla diagnostikována v pokročilém stádiu. Prognóza onemocnění byla celkově nepříznivá a 28 % nemocných zemřelo v souvislosti s nádorovým onemocněním.

Mikroskopicky byly nádory charakterizovány lobulárním a solidním růstem, tvorbou rozet, přítomností neurofibrilárního stromatu, high-grade cytologickými rysy a tvorbou komplexních žlázových struktur (někdy vystlaných buňkami s řasinkami) (obr. 5A, 5B, 5C, 5D). U čtyř případů byly pozorovány rohové perly jako projev dlaždicobuněčné diferenciace. Imunohistochemicky byla –⁠ kromě nálezů daných inkluzními kritérii –⁠ zjištěna u poloviny případů přítomnost S100-pozitivních sustentakulárních buněk.

Jedná se nepochybně o přínosnou studii, které otevírá diskuzi nad správnou klasifikací zhoubných nádorů sinonazálního traktu s neuroendokrinní diferenciací. Je však na druhé straně škoda, že studie je založena pouze na analýze morfologických a imunohistochemických parametrů a že nebyla provedena detailnější molekulárně genetická analýza metodou NGS anebo metylomové profilování. Pokud by bylo následně provedeno porovnání s takto analyzovanou skupinou olfaktorického neuroblastomu, tak by přínos studie byl nepochybně podstatně větší. Zůstává tedy nadále otázkou, zda se v 6. vydání WHO klasifikace nádorů hlavy a krku objeví olfaktorický karcinom jako nová nádorová jednotka nebo zda se v našich výsledkových protokolech budou nadále objevovat diagnózy typu „olfaktorický neuroblastom s neobvyklou expresí cytokeratinů“.

Je možná poněkud překvapující, že na průkopnickou práci Rooper et al. zatím nenavázala další badatelská skupina podobně zaměřenou a třeba ještě detailnější systematickou a komparativní studií (26). S případy označenými doposud neoficiální diagnózou olfaktorického karcinomu se nicméně v některých studiích zaměřených na neuroendokrinní nádory můžeme setkat. Např. autoři Febres-Aldana CA et al. zkoumali expresi nových neuroendokrinních markerů ASCL1, NEUROD1, POU2F3 a YAP1 u  76 sinonazálních zhoubných nádorů, které zahrnovaly také 27 olfaktorických neuroblastomů a 7 olfaktorických karcinomů (27). Bylo zjištěno, že expresní profil nových neuroendokrinních markerů je u olfaktorického neuroblastomu a u olfaktorického karcinomu v některých ohledech odlišný. Zatímco pro olfaktorický neuroblastom byl typický profil NEUROD1-pozitivní/YAP1-negativní, tak pro olfaktorický karcinom byl tento profil přesně opačný, tedy NEUROD1-negativní/YAP1-pozitivní.

Výsledky této studie tedy naznačují, že zavedení nové nádorové jednotky olfaktorický karcinom je zřejmě opodstatněné.

IDH2-mutovaný sinonazální karcinom

Mutace genu IDH2 je v oblasti hlavy a krku typická pro sinonazální nediferencovaný karcinom, u kterého se vyskytuje v širokém rozmezí 33–85 % případů (1). Nejčastější je mutace p.R172S, méně časté jsou mutace p.R172M, p.R172T, p.R172G a p.R172K. V principu lze průkaz mutace genu IDH2 využít v diagnostice sinonazálního nediferencovaného karcinomu, situaci však komplikuje skutečnost, že mutaci genu IDH2 lze prokázat také ve zcela odlišných zhoubných nádorech, např. ve velkobuněčném neuroendokrinním karcinomu, v některých sinonazálních adenokarcinomech a v olfaktorickém neuroblastomu.

Otázku, zda je v tomto kontextu důležitější diagnóza založená na morfologii a imunohistochemickém profilu nádoru nebo zda je pro biologické chování důležitější přítomnost nebo absence mutace genu IDH2 si položili Glöss et al. (28). Do studie zařadili celkem 165 nádorů sinonazálního traktu anebo baze lební. K detekci mutace genu IDH2 byla použita kombinace metod (imunohistochemie, NGS, pyrosekvenování). Ve výsledku byl soubor tvořen 40 případy IDH2-mutovaných nádorů a 125 případy nádorů bez mutace genu IDH2. Jak bylo možné očekávat, nejčastějšími diagnózami ve skupině IDH2-mutovaných nádorů byl sinonazální nediferencovaný karcinom (64 % případů) a velkobuněčný neuroendokrinní karcinom (21 % případů). Všechny IDH2-mutované nádory exprimovaly koktejl cytokeratinů a u 80 % případů byla zjištěna pozitivita neuroendokrinního markeru INSM1 (obr. 6A, 6B, 6C, 6D). Zásadním zjištěním studie byla skutečnost, že při metylomovém profilování tvořily IDH2-mutované nádory samostatnou skupinu, zřetelně oddělenou od skupin jiných nádorů bez mutace genu IDH2, která zahrnovala sinonazální dlaždicobuněčný karcinom, SMARCB1-deficientní sinonazální karcinom, sinonazální maligní melanom a olfaktorický neuroblastom. Při vyšetření CNA (copy number analysis) nebyl mezi sinonazálním nediferencovaným karcinomem a velkobuněčným neuroendokrinním karcinomem zjištěn žádný rozdíl. Důležitým výsledkem studie bylo prokázání delšího přežití (disease-specific survival) nemocných s IDH2-mutovanými nádory v porovnání s nemocnými s nádory bez mutace genu IDH2 (p = 0,04).

Výsledky této studie tedy naznačují, že pro biologické chování některých sinonazálních zhoubných nádorů je důležitější přítomnost nebo absence mutace genu IDH2, než tradiční diagnóza založená na morfologii a imunohistochemii. Dávalo by tedy smysl zavést novou nádorovou jednotku IDH2-mutovaný sinonazální karcinom, a to mj. také kvůli možnosti využít v léčbě těchto nemocných cílenou anti-IDH terapii (ivosidenib, enasidenib). Tradiční původní morfologické diagnózy by bylo možné pod „hlavičku“ IDH2-mutovaného sinonazálního karcinomu začlenit např. tak, že by tento nádor měl dva podtypy: a) bez neuroendokrinní diferenciace (odpovídající sinonazálnímu nediferencovanému karcinomu) a s neuroendokrinní diferenciací (odpovídající velkobuněčného neuroendokrinnímu karcinomu).

K diskuzi o tématu sinonazálního nediferencovaného karcinomu, resp. IDH2-mutovaného sinonazálního karcinomu významně přispěly také výsledky rozsáhlé a metodicky náročné studie autorů Jurmeister P et al. (29), v rámci které bylo vyšetřováno celkem 395 sinonazálních nádorů metodami metylomového, mutačního a proteomického profilování. Za nejdůležitější výsledek studie lze považovat zjištění, že při metylomovém profilování bylo identifikováno 18 dobře definovaných a vzájemně odlišných skupin sinonazálních nádorů, přičemž 14 skupin odpovídalo nádorům definovaným morfologicky. Zbývající čtyři skupiny zahrnovaly 133 nádorů, včetně všech 69 případů sinonazálního nediferencovaného karcinomu, a podle výsledků dalších analýz je bylo možné rozčlenit následovně. První skupina odpovídala neuroendokrinním karcinomům s mutací genu IDH2 R172, druhá skupina karcinomům s delecí genu SMARCB1 a s následnou ztrátou exprese proteinu SMARCB1 (též INI1), třetí skupina adenoidně cystickým karcinomům (často high-grade) a čtvrtá skupina neuroendokrinním karcinomům s alteracemi genů SMARCA4 a ARID1A. Prognosticky nejméně příznivé byly karcinomy s delecí genu SMARCB1, zatímco nejlepší prognózu měly karcinomy s alteracemi genů SMARCA4 a ARID1A.

ZÁVĚR

Každému přehledovému článku hrozí, že veden snahou o maximalistické komprehenzivní pojednání jeho autor neodhadne správně délku textu a zprvu zaujatého čtenáře objemem nových informací postupně od četby odradí. Proto na tomto místě náš článek ukončíme. Autoři článku jsou si dobře vědomi skutečnosti, že na některé velmi zajímavé novinky nezbyl prostor. Ať už se jedná např. o xantogranulomatózní epiteliální tumor (30), o kterém byli nicméně čtenáři našeho časopisu informováni v čísle 4/2025 Monitoru nebo o recentně popsané karcinomy s fúzí FGFR3::TACC3 (31), o kterých však bylo přednášeno v sekci Patologie hlavy a krku na 50. Sjezdu českých patologů, který se konal ve dnech 24.–26. září v Plzni.

Na samý závěr zbývá konstatování, že autoři článku jsou velmi zvědavi, které z výše popsaných nových typů či podtypů zhoubných nádorů budou začleněny do dalšího tedy již 6. vydání WHO klasifikace nádorů hlavy a krku.

PODĚKOVÁNÍ

Práce byla podpořena projektem BBMRI-CZ LM2023033 (Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy České republiky), programem Cooperatio, vědní oblastí  DIAG (Univerzita Karlova) a MZ ČR –⁠ RVO (FNHK, 00179906). Dále byla práce částečně podpořena grantem SVV 262773 (Ministerstvo školství, mládeže a tělovýchovy České republiky), programem Cooperatio, výzkumnou oblastí SURG (Univerzita Karlova) a projektem Národní institut pro výzkum rakoviny –⁠ NICR (program EXCELES, ID projektu LX22NPO5102) –⁠ financováno Evropskou unií –⁠ Next Generation EU.

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.