Nové paradigma terapeutického monitorování antibiotik

Souhrn

Terapeutické monitorování antibiotik umožňuje zhodnotit, zda zvolené dávkování vede k dosažení požadovaných farmakokinetických a farmakodynamických indexů u konkrétního pacienta. Moderní pojetí terapeutického monitorování léčiv (TDM) přesahuje pouhé porovnání s terapeutickým rozmezím a klade důraz na stanovení individuálního terapeutického cíle. Znalost farmakokineticko-farmakodynamických indexů C_max/MIC, AUC/MIC a fT > MIC je klíčová pro optimalizaci léčby a minimalizaci rizika toxicity. TDM je nástrojem personalizované farmakoterapie; představuje proces a zahrnuje jednotlivé kroky, jejichž zavedení do rutinní praxe přispěje k racionalizaci a bezpečnosti antibiotické terapie.

Klíčová slova:

antibiotiká – farmakokinetika – farmakodynamika – terapeutické monitorování léčiv – PK/PD indexy – individualizace dávkování

ÚVOD

V posledních letech roste zájem o terapeutické monitorování plazmatických koncentrací antibiotik, a to i mimo tradiční skupiny, jakými jsou aminoglykosidy a vankomycin. V současné době je velká pozornost věnována betalaktamovým antibiotikům. Tento trend přináší řadu otázek –⁠ proč vlastně plazmatické koncentrace antibiotik měřit, jak tyto hodnoty interpretovat a zda jejich znalost csmůže vést k úpravě dávkování. Volba vhodného antibiotika vychází ze správné diagnózy a znalosti původce infekce a jeho citlivosti. Dávkování se však často opírá o výsledky studií nebo empirické odhady, které nedostatečně zohledňují individuální variabilitu pacientů v klinické praxi.

Přestože je známo, že existuje řada faktorů ovlivňujících farmakodynamiku a farmakokinetiku antibiotik, jejich monitorování je stále spíše výjimkou. Stejně jako se zpřesňuje a zrychluje diagnostika infekcí, je třeba stejnou preciznost aplikovat i na dávkování antibiotik. Terapeutické monitorování umožňuje ověřit, zda zvolené dávkování skutečně vede k dosažení požadovaných farmakokineticko-farmakodynamických (PK/PD) indexů a zda je potřeba dávkování dále pro konkrétního pacienta optimalizovat.

TERAPEUTICKÉ MONITOROVÁNÍ LÉČIV

Terapeutické monitorování léčiv (TDM) je proces laboratorního stanovení plazmatických koncentrací léčiv s následnou klinickou interpretací, jehož cílem je optimalizovat léčbu. Existují 2 přístupy: konvenční (pasivní) a aktivní. Konvenční přístup vychází z předpokladu, že koncentrace léčiva je terapeutická, pokud spadá do stanoveného rozmezí –⁠ to je typicky využívané u aminoglykosidů a vankomycinu. Aktivní přístup se zaměřuje na stanovení konkrétního terapeutického cíle pro jednotlivého pacienta. Dávkování antibiotika je směřováno k tomuto cíli. Aktivní přístup více zohledňuje klinický stav pacienta, funkce eliminačních orgánů, tělesnou hmotnost, farmakologické vlastnosti antibiotika, charakteristiky patogenu a místo infekce. Uplatňování aktivního přístupu je nezbytné pro betalaktamová antibiotika. V současnosti se zavádí laboratorní metody ke stanovení jejich plazmatických koncentrací a bude nutné s nimi v klinické praxi správně pracovat.

AKTIVNÍ PŘÍSTUP K TDM V KLINICKÉ PRAXI

Aktivní přístup terapeutického monitorování antibiotik lze shrnout do několika po sobě jdoucích kroků, jež jsou přehledně shrnuty na obr. 1.

Obr. 1  Postup terapeutického monitorování antibiotik v klinické praxi (1, 2, 7)

Identifikace pacienta s indikací k TDM

Identifikace pacienta k TDM probíhá během vizity na klinickém pracovišti ve spolupráci s ošetřujícím lékařem. V obecné rovině jsou indikováni pacienti v intenzivní péči (3), pacienti s renální insuficiencí, dialyzovaní pacienti, pacienti s extrémní hmotností (vysokou i nízkou), pacienti s jaterní insuficiencí, dále nemocní, u kterých jsou klinické projevy srdečního selhání, a geriatričtí pacienti.

Z praktického hlediska je vhodné pacienty k terapeutickému monitorování dále prioritizovat. Nejvyšší přínos má TDM u kriticky nemocných, zejména u sepse a septického šoku, kde je farmakokinetika antibiotik vysoce variabilní a riziko subterapeutické i toxické expozice je výrazné. U těchto pacientů by TDM mělo být zvažováno vždy. U ostatních skupin nemocných je indikace k TDM selektivní a měla by vycházet z kombinace klinického stavu, rizika farmakokinetických odchylek a očekávané délky antibiotické terapie.

Stanovení terapeutického cíle

Farmakodynamický (PD) aspekt

Farmakodynamická data o vyvolávajícím patogenu se při stanovení terapeutického cíle zohledňují velmi zřídka (1). K hodnocení účinnosti antibiotik lze využít řadu parametrů. Za základní a nejrozšířenější je považována minimální inhibiční koncentrace (MIC), která představuje nejnižší koncentraci látky inhibující viditelný růst mikroorganismu. Ke stanovení terapeutického cíle pro konkrétního pacienta lze v klinické praxi získat a použít informace o MIC patogenů z výsledků mikrobiologické laboratoře. Ve chvíli, kdy nejsou dostupné (z jakéhokoli důvodu), je možné pracovat s hraničními koncentracemi citlivosti (MIC breakpoints), které uvádí European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). K dispozici jsou také informace o epidemiologických cut-off hodnotách MIC, které mohou uvažování o terapeutickém cíli vhodně doplnit. MIC je statickým parametrem, stejně tak jako minimální baktericidní koncentrace (MBC) –⁠ tato koncentrace usmrtí minimálně 99,9 % počátečního počtu bakterií (4).

U většiny baktericidních antibiotik jsou obě koncentrace prakticky totožné. Hodnota MBC může být důležitá tam, kde jsou oslabeny imunitní mechanismy pacientů se závažnými diagnózami, jako je např. infekční endokarditida, meningitida a neutropenie. Navzdory svým limitům je MIC stále široce využívána, a to díky jednoduchosti stanovení, vysoké reprodukovatelnosti a možnosti aproximovat účinnost volných antibiotik v místě infekce (1). Pro stanovení terapeutického cíle je velmi často klíčová konzultace s mikrobiologem, který je schopen informace o MIC zasadit, jak do laboratorního, tak do klinického kontextu.

Z praktického hlediska je klíčové si uvědomit, že MIC nepředstavuje „pevnou hranici účinnosti“, ale orientační laboratorní parametr, který slouží jako východisko pro stanovení terapeutického cíle. V klinické praxi by MIC neměla být interpretována izolovaně, ale vždy v kontextu farmakokinetiky antibiotika, stavu pacienta a závažnosti infekce. Právě tento kontext určuje, zda je cílem pouze dosažení hranice citlivosti, nebo agresivnější expozice s cílem maximalizovat účinnost a snížit riziko selhání léčby.

Farmakokinetický (PK) aspekt

Farmakokinetika antibiotika je významně modifikována komorbiditami a aktuálním zdravotním stavem pacienta, zejména stavem eliminačních orgánů, dále intervencemi, které jsou spojeny se zdravotní péčí (eliminační metody, mimotělní membránová oxygenace atd.). Farmakokinetické sledování je v současné době možné jen měřením plazmatických koncentrací antibiotik, přestože zásadní jsou koncentrace antibiotika v místě infekce. Tam je často dosahováno nižších koncentrací než v plazmě. Průnik do tkání závisí na vlastnostech antibiotika, jako je velikost molekuly, jeho hydrofilita nebo lipofilita a vazba na plazmatické bílkoviny, průnik závisí také na vlastnostech a prokrvení tkáně.

Během hospitalizace může docházet ke změnám zdravotního stavu, a to jak u kriticky nemocných, tak u pacientů na standardním lůžku. Ty se následně odrážejí ve změnách farmakokinetiky antibiotik a v hodnotách jejich plazmatických koncentrací.

Plazmatická koncentrace antibiotika tak v klinické praxi nepředstavuje cíl sama o sobě, ale dostupný marker expozice, který umožňuje nepřímo odhadnout pravděpodobnost dosažení účinných koncentrací v místě infekce. Význam tohoto markeru narůstá zejména u pacientů s výrazně změněnou farmakokinetikou, kde empirické dávkovací režimy často selhávají.

Farmakokinetické a farmakodynamické indexy

U aminoglykosidů je hlavním parametrem určujícím účinnost poměr C_max/MIC, u fluorochinolonů, glykopeptidů a linkosamidů je to poměr AUC/MIC, tedy celkové expozice ATB v těle (na základě plochy pod křivkou plazmatických koncentrací /AUC/) a minimální inhibiční koncentrace.

U betalaktamových antibiotik, která představují základ antimikrobiální léčby, je účinnost zásadně ovlivněna časovým parametrem fT > MIC, tedy dobou, po kterou volná frakce léčiva převyšuje minimální inhibiční koncentraci patogenu (fT –⁠ free time above MIC). In vitro a animální studie ukazují na různou razanci účinku betalaktamových antibiotik: Průměrná hodnota T > MIC potřebná k dosažení 24hodinového bakteriostatického účinku byla 20–26 % u karbapenemů, 29–34 % u penicilinů a 35–55 % u cefalosporinů (4). Hodnota T > MIC nutná k dosažení statického účinku byla nižší u stafylokoků (24 ± 9 %) než u streptokoků (41 ± 12 %) (5). Počáteční in vitro analýzy prokázaly, že dosažení 40–60 % T > MIC postačuje k potlačení bakteriálního růstu, zatímco koncentrace přibližně do úrovně 4× MIC jsou spojeny s maximální baktericidní aktivitou (3, 6). V rozmezí 4–6× MIC byl v animálních modelech pozorován stropový efekt v rychlosti bakteriálního usmrcení, tzn., že další navyšování koncentrací již nevedlo ke zlepšení účinku (6, 7). Naopak při použití vysokých koncentrací je třeba počítat s Eagleovým efektem, což je paradoxní jev popsaný v animálních modelech, kdy extrémní expozice antibiotiku vede k úpravě penicilin-vazebných proteinů nebo ke zvýšené produkci betalaktamáz, což může paradoxně snížit baktericidní aktivitu (6).

Na těchto a podobných poznatcích byly založeny tradiční dávkovací režimy betalaktamů, avšak možnost jejich zobecnění je v kontextu narůstající antimikrobiální rezistence opakovaně zpochybňována. Moderní přístup k PK/PD stratifikaci zdůrazňuje potřebu agresivnější expozice u vysoce rizikových nemocných (8). U běžných, hemodynamicky stabilních pacientů je za optimální považováno dosažení 100 % fT > MIC, zatímco u kriticky nemocných se často doporučuje cílit na 100 % fT > 4× MIC, ačkoli optimální cílové hodnoty zůstávají předmětem diskuse (9). Tento cíl by měl přispět k optimalizaci expozice antibiotiku a potenciálně i ke snížení rizika selhání léčby a rozvoje bakteriální rezistence.

Tato doporučení zároveň ilustrují, proč nelze u betalaktamů vystačit s jedním univerzálním terapeutickým rozmezím. Terapeutický cíl se musí dynamicky přizpůsobovat klinickému stavu pacienta, fázi infekce a dostupným mikrobiologickým datům, což představuje zásadní rozdíl oproti tradičnímu „pasivnímu“ pojetí TDM. Požadované PK/PD indexy shrnuje tab. 1.

Z klinického pohledu lze tyto poznatky shrnout následovně: Samotné „překročení MIC“ nemusí být u závažných infekcí dostatečné. U vysoce rizikových pacientů je cílem zajistit kontinuální expozici antibiotiku nad MIC, často výrazně nad touto hodnotou, po celou dobu dávkovacího intervalu. Právě zde se uplatňuje terapeutické monitorování jako nástroj, který umožňuje ověřit, zda zvolený dávkovací režim tento cíl skutečně naplňuje.

Některé práce navrhují možnost dynamické úpravy terapeutických cílů během hospitalizace. V časné fázi kritického onemocnění (prvních 48 hodin) se doporučuje dávkování orientovat podle hraniční koncentrace citlivosti (MIC breakpoint) nejpravděpodobnějšího patogenu a po obdržení kultivačních výsledků upravit expozici podle MIC izolovaného mikroorganismu. Interpretace MIC stanovené in vitro může být v klinické praxi problematická, protože skutečná MIC in vivo je ovlivněna prostředím ložiska infekce, velikostí inokula, dostupností antibiotika v tkáních i postantibiotickým efektem, který se u betalaktamů projevuje zejména synergickým působením s leukocyty. Tyto skutečnosti zdůrazňují potřebu individualizovaného dávkování s ohledem na farmakokinetické změny u kriticky nemocných, dynamiku infekce a charakteristiky patogenu. Pro klinickou praxi je proto klíčové chápat MIC nikoli jako statický laboratorní údaj, ale jako jeden z parametrů, který musí být interpretován v kontextu PK/PD vztahů, stavu pacienta a charakteru infekce.

Časný odběr vzorku ke stanovení plazmatické koncentrace

Aktivní přístup k TDM vyžaduje časnou kontrolu plazmatických koncentrací. U betalaktamů je rovnovážného stavu dosaženo velice rychle, odběry je možné provést už během prvních 24 hodin. Nicméně je důležité, aby byla nastavena správná strategie odběrů. Jiná může být při intermitentním, jiná při kontinuálním podání léčiva, při intermitentním podání je třeba vždy zohlednit délku infuze, zásadní je záznam skutečného času odběru. Bez těchto informací se i technicky správně stanovená plazmatická koncentrace stává klinicky obtížně interpretovatelnou.

Časný odběr je zároveň jedním z nejčastějších zdrojů chyb v klinické praxi. Nesprávné načasování odběru, nepřesná dokumentace délky infuze nebo skutečného času odběru mohou vést k mylné interpretaci výsledků a následně k nevhodné úpravě dávkování. Z klinického pohledu je proto nezbytné, aby strategie odběrů byla předem jasně stanovena a aby laboratorní výsledek byl vždy interpretován ve vztahu ke konkrétnímu dávkovacímu schématu.

Strategii časného stanovení plazmatických koncentrací podporuje požadavek na agresivnější přístup na začátku terapie. Hagel et al. ukázali, že pacienti, kteří dosáhli stanoveného terapeutického cíle při aplikaci piperacilinu během prvních 2 dnů, vykazovali příznivější vývoj orgánové dysfunkce ve srovnání s pacienty, kteří cíle nedosáhli (10).

Stanovení plazmatické koncentrace antibiotika

Stanovená plazmatická koncentrace odráží farmakokinetiku antibiotika v organismu. Pro hodnocení dávkování a strategii dalšího postupu je tato hodnota zásadní. V klinické praxi je důležité mít možnost plazmatickou koncentraci antibiotika získat. To může být pro řadu zdravotnických zařízení problém. Nicméně situace se v této oblasti velmi zlepšuje a možnosti se významně rozšiřují. Ve spolupráci s laboratořemi je vhodné zavádět metody pro antibiotika, jejichž plazmatické koncentrace jsou změnami zdravotního stavu pacienta významně ovlivňovány, jako jsou např. antibiotika s renální eliminací, s aktivní sekrecí nebo reabsorpcí, s neurotoxickým nebo jiným toxickým potenciálem (tab. 1).

Klinická interpretace výsledků

Při interpretaci plazmatických koncentrací antibiotik lze využít populační farmakokinetické modely a software pro stanovení a úpravu dávkování (model-informed precision dosing), které využívají bayesovskou analýzu k odhadu individuálních parametrů. Pokud model pro dané antibiotikum neexistuje, je nutné opřít se o individuální výpočty. Každá interpretace by měla vycházet ze stanoveného terapeutického cíle a být zasazena do aktuálního klinického kontextu.

Samotná znalost plazmatické koncentrace bez vazby na terapeutický cíl a klinický stav pacienta však nepředstavuje terapeutické monitorování v pravém slova smyslu. Rizikem je redukce TDM na laboratorní údaj, který není dále klinicky využit. Klinická interpretace musí vždy odpovídat na konkrétní otázku: zda zvolená dávka vede k dosažení cílového PK/PD indexu u daného pacienta, a pokud ne, jakým způsobem dávkování upravit.

TDM je tedy proces klinického rozhodování, nikoli pouze laboratorní měření.

Případná úprava dávkování

Úprava dávkování směřuje k dosažení terapeutického cíle a současně k minimalizaci toxicity antibiotik. Toxicita antibiotik se liší podle skupiny –⁠ aminoglykosidy jsou spojeny s nefrotoxicitou a ototoxicitou, betalaktamy hlavně s neurotoxicitou, fluorochinolony s neurotoxicitou a poruchami intervalu QT, glykopeptidy s nefrotoxicitou. Pro odhad rizika toxicity je vhodné sledovat vedle PK/PD indexů také minimální plazmatickou koncentraci před podáním další dávky (C_min) a ustálenou koncentraci při kontinuální infuzi (C_ss) (tab. 1).

Tab. 1  PK/PD indexy pro skupiny betalaktamových antibiotik (3, 9)
Uvedené hodnoty koncentrací spojených s rizikem toxicity vycházejí z dostupných studií a představují orientační rozmezí, jejichž klinická interpretace musí být vždy individualizovaná.

Pozn.: C_min –⁠ minimální plazmatická koncentrace před podáním další dávky; C_p –⁠ plazmatická koncentrace; C_ss –⁠ ustálená (steady-state) koncentrace při kontinuální infuzi; f –⁠ volná frakce léčiva; MIC –⁠ minimální inhibiční koncentrace; T –⁠ čas.

U C_min v mg/l jsou uváděny celkové koncentrace.

Stanovení dalšího postupu, následná kontrola účinnosti

Pacienti indikovaní k TDM by měli být sledováni průběžně tak, aby dávkování reflektovalo změny zdravotního stavu. Kriticky nemocní pacienti se sepsí mají vysoce dynamickou farmakokinetiku, a proto je obtížné dosáhnout terapeutického cíle, a to i při denním TDM (10). Podobná zjištění podporují strategii razantnějšího dávkování antibiotik v prvních 48 hodinách. Promyšlené standardizované dávkování v úvodu terapie (první 2‒3 dávky) s časnou kontrolou plazmatických koncentrací a stanovením terapeutického cíle může efektivně podpořit optimalizaci dávkování antibiotik (11).

ZÁVĚR

Terapeutické monitorování antibiotik představuje důležitý nástroj individualizace antimikrobiální léčby. Zavedení TDM přináší optimalizaci dosažení cílových PK/PD indexů, zvýšení bezpečnosti léčby, možnost použití nestandardních dávek.

Ačkoliv důkazy ze studií nejsou jednotné, rostoucí množství dat podporuje význam TDM jako součást personalizované farmakoterapie, zejména u pacientů v intenzivní péči.

TDM může přispět k dosažení lepších klinických výsledků, pokud:

1. bude součástí razantnějšího přístupu k dávkování v úvodu terapie;
2. bude součástí konceptu stanovení terapeutického cíle pro konkrétního pacienta;
3. na základě změřené plazmatické koncentrace bude vytvořeno správné doporučení.

V českém klinickém prostředí zavádění terapeutického monitorování antibiotik představuje příležitost k propojení laboratorních, farmakologických a klinických dat ve prospěch pacienta. Přestože TDM samo o sobě nezaručuje lepší klinický výsledek, při správném použití –⁠ s jasně definovaným terapeutickým cílem, časným odběrem a kvalifikovanou klinickou interpretací –⁠ se stává nástrojem racionální a bezpečné antibiotické terapie. Právě tento procesní přístup je klíčový pro posun od empirického dávkování k individualizované antimikrobiální léčbě.

TDM by proto nemělo být vnímáno jako nadstandardní laboratorní metoda, ale jako součást moderní klinické farmakoterapie.

Seznam použitých zkratek

AUC   plocha pod křivkou plazmatických koncentrací

Adresa pro korespondenci:

PharmDr. Jana Gregorová, Ph.D.