Autoimunitní DM1 je charakterizovaný destrukcí β-buněk pankreatu a postupnou ztrátou schopnosti produkce inzulinu. Za poškození β-buněk jsou zodpovědné především T lymfocyty. Základní rysy tohoto procesu jsou popsány dobře, ale dosud nejsou plně vysvětleny přesné mechanismy vzniku a progrese onemocnění.
U dětí s časným nástupem DM1 bývá manifestace onemocnění rychlá a reziduální sekrece inzulinu zůstává nižší než u pacientů s pozdější diagnózou. Dosavadní výzkum poukazuje na heterogenitu etiopatogeneze DM1 v závislosti na věku nástupu onemocnění a na rozdíly v jeho klinickém průběhu, které mohou mít význam i pro volbu terapeutických strategií.
Analýza imunohistochemicky značených řezů pankreatu od zdravých i nemocných dárců různého věku umožnila vědcům z Exeterské univerzity popsat strukturu endokrinní tkáně v průběhu vývoje. Byly kvantifikovány a charakterizovány jednotlivé endokrinní objekty (EO) – souvislé struktury obsahující jednu nebo více endokrinních buněk, které se vyskytují jako samostatné endokrinní buňky, malé buněčné shluky a klasické Langerhansovy ostrůvky. Tento přístup překonává metodické omezení řady dřívějších studií založených na analýze izolovaných ostrůvků, při jejichž izolaci se malé buněčné shluky ztrácejí.
Při porovnání pankreatů napříč věkovými skupinami autoři zjistili, že malé ostrůvky a buněčné shluky početně dominují endokrinní tkáni – v pediatrickém souboru tvořily 76,3–98,6 % všech EO (na celkové endokrinní ploše se podílely 15,9–36,7 %). V raném dětství malé EO významně převažují a s věkem se postupně zvyšuje zastoupení větších ostrůvků. Tento trend byl potvrzen i v širším souboru zahrnujícím dárce až do 72 let věku.
Dalším důležitým zjištěním bylo, že malé EO jsou tvořeny převážně β-buňkami, zatímco větší ostrůvky typicky zahrnují více typů endokrinních buněk. U osob s DM1 byly tyto malé EO téměř nepřítomné. V některých případech byly β-buňky zachovány alespoň ve větších endokrinních strukturách. V souladu s tím studie naznačuje, že u osob s časným nástupem onemocnění je reziduální β-buněčná masa nižší než u pacientů s pozdější manifestací diabetu.
Malé EO představují významnou součást endokrinní tkáně pankreatu v raném období života a jejich selektivní ztráta je výrazným rysem pankreatu u DM1.
Druhá zmíněná studie se zaměřila na charakteristiky imunitního systému u dětí s nově diagnostikovaným DM1. Za hlavní efektorové buňky autoimunitního procesu jsou považovány T lymfocyty. Přesný charakter změn v T-buněčném kompartmentu však není znám. Výzkumníci z Ústavu molekulární genetiky AV ČR proto analyzovali T lymfocyty v periferní krvi dětí s nově diagnostikovaným onemocněním pomocí single-cell RNA sekvenování, které umožňuje detailně popsat genovou expresi v jednotlivých buňkách.
T buňky pacientů vykazovaly transkripční profil se sníženou expresí genů spojených s efektorovou a cytotoxickou funkcí a současně zvýšenou expresí genů odpovídajících méně diferencovanému (stem-like) stavu. Tento profil byl pozorován napříč více T-buněčnými subpopulacemi a byl nejvýraznější v době diagnózy.
Pozornost autorů se zaměřila také na regulační T lymfocyty (Treg), které se podílejí na udržování imunitní tolerance. U nich byly zjištěny změny odpovídající méně diferencovanému regulačnímu fenotypu. Byla zaznamenána i snížená regulační kapacita u dalších regulačně orientovaných T-buněčných populací, například u buněk označovaných jako TR3-56.
Studie dále zkoumala vztah mezi některými imunitními charakteristikami a reziduální sekrecí inzulinu. Některé transkripční znaky Treg korelovaly s hladinou C-peptidu, který odráží zbytkovou funkci β-buněk pankreatu.
Pozorované změny mohou přispívat k vysvětlení klinicky známého faktu, že diabetes mellitus 1. typu má u malých dětí často agresivnější průběh. Nové poznatky o architektuře endokrinní tkáně mohou navíc nasměrovat strategie léčby i screeningu DM1.
Malé EO bohaté na β-buňky představují početně dominantní složku endokrinní tkáně zejména v raném dětství a zdají se být zvláště zranitelné vůči autoimunitní destrukci. To by mohlo částečně vysvětlovat, proč je transplantace celého pankreatu dlouhodobě úspěšnější než transplantace izolovaných ostrůvků.
Zjištění také podporují význam časné cílené imunoterapie u jedinců v 1. stadiu DM1. Intervence by mohla zabránit ztrátě jednotlivých β-buněk a malých buněčných shluků nebo podpořit jejich další vývoj do větších ostrůvků, které mohou být vůči autoimunitní destrukci odolnější. Budoucí regenerační strategie β-buněk budou pravděpodobně vyžadovat kombinaci s imunomodulační léčbou, která by nově vzniklé buňky chránila před pokračující autoimunitní reakcí.
Právě pro výzkum imunomodulačních terapií a vývoj imunoterapeutických přístupů jsou relevantní také zjištění imunologické studie. Například změny pozorované u populace Treg naznačují, že by v budoucnu mohly představovat jeden z potenciálních cílů terapeutických strategií.
Tato práce zpochybňuje představu, že T-buněčná odpověď v časné fázi onemocnění je charakterizována zvýšenou cytotoxickou aktivitou. Nápadným rysem je naopak méně diferencovaný stav efektorových i regulačních T buněk. Nedostatečně vyzrálé regulační mechanismy imunitního systému by tak mohly přispívat k průběhu autoimunitního procesu v dětském věku.
Obě studie tak společně naznačují, že časný nástup DM1 je charakterizován specifickou zranitelností endokrinní tkáně i nezralostí imunitní regulace, což otevírá nové možnosti pro cílenou intervenci v nejranějších fázích onemocnění.
(lp)
Zdroje:
1. Murrall K., Luckett T., Lekka C. et al. Small things matter: lack of extraislet β cells in type 1 diabetes. Sci Adv 2025; 11 (46): eadz2251, doi: 10.1126/sciadv.adz2251.
2. Niederlová V., Neuwirth A., Neuman V. et al. Imbalance of stem-like and effector T cell states in children with early type 1 diabetes across conventional and regulatory subsets. Nat Commun 2025; 16: 11301, doi: 10.1038/s41467-025-66459-4.
