Jaká jsou současná doporučení pro antikoagulační profylaxi u pacientů s rizikem aterotrombotických příhod po AKS nebo s vysokým rizikem ischemické příhody jako například ICHS či PAD?
U pacientů po akutním koronárním syndromu bez fibrilací síní je dle aktuálních doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) z roku 2023 indikovaná duální antiagregační terapie (DAPT) v podobě kyseliny acetylsalicylové (ASA) v kombinaci s inhibitorem P2Y12 se standardní délkou trvání 12 měsíců od příhody a s možností individuální úpravy délky trvání v závislosti na míře trombotického a krvácivého rizika.1
U pacientů s vysokým rizikem ischemické příhody a bez vysokého rizika krvácení by po ukončení DAPT měla být zvážena rozšířená intenzifikovaná antitrombotická terapie (IIa). Doporučené postupy uvádějí možnost použití vaskulární dávky rivaroxabanu (2× 2,5 mg) v kombinaci s ASA na základě výsledků studie COMPASS, pokračování v DAPT za využití kombinací ASA + klopidogrel nebo ASA + prasugrel dle studie DAPT, případně ASA + tikagrelor v dávce 60 mg 2× denně dle výsledků studie PEGASUS-TIMI. Na základě aktuálních doporučených postupů lze zvážit také monoterapii tikagrelorem v dávce 90 mg podávané 2× denně (IIb).2
Co vše z citovaných studií vyplývá pro klinickou praxi?
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie COMPASS hodnotila účinnost a bezpečnost léčby vaskulární dávkou rivaroxabanu 2× 2,5 mg spolu s ASA nebo rivaroxabanu samotného v dávce 2× 5 mg oproti kontrolnímu rameni ve kterém byla podávána samotná ASA ve standardní dávce 100 mg u více než 27 tisíc pacientů. Kombinace rivaroxaban 2,5 mg + ASA (ale ne tak již rivaroxaban 5 mg samotný) prokázala signifikantní snížení primárního sledovaného cíle složeného z nefatálních infarktů myokardu (IM), nefatálních cévních mozkových příhod (CMP) a kardiovaskulárního (KV) úmrtí. Zároveň bylo dosaženo signifikantního snížení celkové mortality u pacientů, kteří užívali vaskulární dávku rivaroxabanu. Přidání antikoagulačního léku, byť v takto nízké dávce, zároveň vedlo k vyššímu výskytu krvácivých příhod. Jednalo se však zejména o mírnější formy krvácivých projevů (GIT, podkožní krvácení v místě vpichu), závažné krvácení bylo v obou porovnávaných ramenech nízké a vzájemně srovnatelné. Čistý klinický benefit, hodnotící výskyt jednotlivých komponent primárního cíle v porovnání s podobně závažnými formami krvácení (fatální krvácení, symptomatické krvácení do kritického orgánu), byl jednoznačně na straně rivaroxabanu 2× 2,5 mg.3
Randomizovaná studie DAPT prokázala u 9961 pacientů po 1 roce od perkutánní koronární intervence (PCI), že prodloužení DAPT (ASA + klopidogrel či prasugrel) o dalších 18 měsíců vedlo ke snížení výskytu ischemických příhod ve srovnání se samotnou ASA. Zároveň byl pozorován nárůst výskytu středně závažného a závažného krvácení. Studie DAPT neprokázala mortalitní benefit a výskyt celkové mortality byl srovnatelný v obou studovaných ramenech. Za zmínku stojí fakt, že ve studii DAPT byly použity lékem potažené stenty (DES) 1. generace se zvýšeným rizikem trombózy stentu.4
Studie PEGASUS-TIMI randomizovala 21 162 pacientů užívajících ASA v období 1–3 let od prodělaného IM do 3 ramen: tikagrelor 90 mg 2× denně, tikagrelor 60 mg 2× denně nebo placebo. Obě dávky tikagreloru prokázaly signifikantní snížení primárního kompozitního cíle v podobě KV úmrtí, CMP a IM v porovnání s placebem během 3letého sledování. Zároveň došlo ke zvýšení závažného krvácení dle definice TIMI (Thrombosis in Myocardial Infarction) u obou studovaných dávek tikagreloru. Zastoupení závažných forem krvácení v podobě intrakraniálního nebo fatálního krvácení bylo nízké a srovnatelné pro všechna 3 studijní ramena. Celková mortalita byla pro obě dávky tikagreloru srovnatelná s placebem.5
Jakou prevenci u aterotrombotických příhod po AKS nebo u ICHS či PAD volíte ve své praxi?
U pacientů po akutním koronárním syndromu využívám duální agregační terapii (DAPT) v podobě kombinace ASA s inhibitorem P2Y12. U nemocných s vysokým rizikem ischemické příhody či PAD využívám vaskulární dávky rivaroxabanu (2× 2,5 mg) v kombinaci s ASA na základě výsledků studie COMPASS.
Jak byste popsal pacienta či diagnózu, kde je významná spojitost s rizikem vzniku aterotrombotických příhod?
Pacienta s vysokým rizikem vzniku aterotrombotických příhod obvykle popisujeme jako polymorbidního, tedy trpícího více chronickými onemocněními. Často se setkáváme s nemocnými trpícími současně ICHS, aterosklerotickým postižením periferních tepen, diabetem mellitem, hypertenzí, dyslipidémií, chronickým onemocněním ledvin (CKD) nebo chronickým zánětlivým onemocněním. Všechna tato onemocnění mohou vést k narušení cévní integrity a zvyšují pravděpodobnost vzniku trombů. V potaz je dále třeba vzít rizikové faktory, jakými jsou kouření, obezita, nedostatek fyzické aktivity, vyšší věk a pozitivní rodinná anamnéza KV onemocnění.6
Co může být důvodem, že se doposud tolik nevyužívá prevence aterotrombotických příhod po AKS nebo u ICHS či PAD? Může to být například kvůli tomu, že se o tomto tématu dostatečně nehovořilo na odborných setkáních nebo byla preskripce velmi nákladná?
Zde těžko soudit. Myslím, že jsme se opravdu snažili, aby bylo vytvořeno dostatečné povědomí o rivaroxabanu 2,5 mg. Svoji roli zde mohla hrát skutečnost, že poměrně krátce po uvedení na trh a zahájení propagačních aktivit vstoupil do hry COVID-19.
V současné době prochází rivaroxaban 2,5 mg cenovou revizí, kdy úhrada bude snížena cca o 58 %. Domníváte se, že by tato změna mohla mít pozitivní vliv na prevenci, ze které by profitovalo více pacientů?
Snížení ceny by mohlo povzbudit k preskripci tu část odborné veřejnosti, pro kterou byla relativní nákladnost léčby zásadním omezením. Jak velký vliv však tato změna bude mít v reálné praxi, a o kolik se tak zvýší preskripce vaskulární dávky rivaroxabanu, je zatím těžké usuzovat.
Jaká je optimální délka užívání rivaroxabanu 2,5 mg a ve kterých indikacích?
V tuzemských podmínkách je rivaroxaban 2,5 mg hrazen pouze v indikaci prevence aterotrombotických příhod u dospělých pacientů s vysokým rizikem ischemických příhod, kteří mají ICHS nebo symptomatické PAD.7 V tomto případě se jedná o chronická onemocnění s progresivním charakterem, u nichž je nezbytné zajistit dlouhodobou prevenci rekurence aterotrombotických příhod. Tuto skutečnost reflektují i úhradové podmínky a délku léčby časově neomezují.8
Samotná studie COMPASS byla ukončena předčasně vzhledem k přesvědčivým výsledkům ve studijním rameni s rivaroxabanem 2× 2,5 mg + ASA, a průměrné sledování pacientů ve studii tak dosáhlo 23 měsíců. Na závěry z dlouhodobějšího sledování si budeme muset počkat, až budou publikovány výsledky probíhajících postmarketingových studií.3 Povaha onemocnění a mechanismus působení této léčby však svědčí pro dlouhodobý benefit u pacientů ve vysokém riziku aterotrombotických příhod. Ze subanalýzy studie COMPASS víme, že v případě rivaroxabanu 2,5 mg v kombinaci s ASA v čase narůstá benefit stran nižšího rizika rozvoje trombotických příhod, zatímco s délkou užívání klesá relativní riziko rozvoje krvácení, což zvyšuje čistý klinický přínos pro pacienty.9
Jaký je současný konsenzus týkající se kombinované léčby pomocí přímých perorálních antikoagulancií (DOACs) a antitrombotických léků u pacientů s akutním koronárním syndromem po perkutánní koronární intervenci?
U pacientů po prodělaném AKS řešeném pomocí PCI a bez přítomnosti fibrilace síní (FiS) je rivaroxaban ve vaskulární dávce 2× 2,5 mg + ASA jediným indikovaným zástupcem ze skupiny DOACs. Dle recentních doporučených postupů ESC pro management pacientů s onemocněním koronárních tepen (CAD) by tato léčba měla být zvážena u pacientů s vysokým rizikem ischemických příhod bez vysokého rizika krvácení po ukončení 6měsíční duální antiagregační terapie (třída doporučení IIa).2
Přibližně 10–15 % pacientů, kteří podstoupí PCI, má zároveň FiS. U nich je nezbytné zajistit dočasnou antiagregační terapii spolu s dlouhodobou adekvátní antikoagulační terapii. Současný konsenzus uvádí krátkodobé (1 týden – 1 měsíc) podávání trojkombinace ASA + inhibitor P2Y12 + orální antikoagulans (OAC) s následnou redukcí léčby na dvojkombinaci OAC + inhibitor P2Y12 po dobu 6–12 měsíců. Po ukončení přechodného období, kdy je pacient vystaven vysokému riziku rekurence ischemické příhody, je doporučeno pokračovat monoterapií OAC. Konsenzus dále uvádí, že DOACs (bez preference k jednotlivým preparátům) mají být upřednostněna před antagonisty vitaminu K (VKA), pokud nejsou kontraindikovaná.10
Můžete zhruba porovnat účinnost a bezpečnost rivaroxabanu 2,5 mg a tikagreloru 90 mg? Existují specifické skupiny pacientů, u kterých by mohl být vhodnější rivaroxaban 2,5 mg?
Přímé porovnání výše uvedených přípravků není – vzhledem k rozdílným vstupním charakteristikám pacientů a sledovaným cílům v jednotlivých studiích – možné. Oba však v klinických studiích (COMPASS, PEGASUS-TIMI) prokázaly signifikantní redukci aterotrombotických příhod se současným zvýšeným výskytem méně rizikových forem krvácení. Výskyt závažných krvácení v podobě fatálního či intrakraniálního krvácení byl v obou případech nízký (< 1 %) a srovnatelný s placebem. Díky tomu oba léky dosáhly významného čistého klinického přínosu, a to zejména pro pacienty s vysokým rizikem aterotrombotických komplikací, a naopak nízkým rizikem krvácení, což se také odrazilo v doporučených postupech (IIa). Ve studii COMPASS bylo navíc prokázáno signifikantní snížení celkové mortality.2, 3, 5
Jako pacienty, kteří budou významně profitovat z léčby rivaroxabanem 2× 2,5 mg + ASA, bych uvedl ty se současným postižením periferních tepen (PAD). Studie COMPASS zahrnovala těchto vysoce rizikových nemocných celkem 7470 a prokázala u nich jak snížení KV kompozitního cíle, tak výskyt závažných končetinových příhod. Za zmínku stojí zejména relativní snížení rizika amputací dolních končetin o 70 %. Studie VOYAGER PAD z roku 2020 následně potvrdila benefit této léčby i u pacientů krátce (do 10 dní) po provedení revaskularizace na dolních končetinách. Dle současných úhradových podmínek je však tato léčba hrazena pouze u pacientů s PAD, kteří mají zároveň ICHS v anamnéze.3, 11
MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz
Reference:
1. Byrne R. A., Rossello X., Coughlan J. J. et al.; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J 2023 Oct 12; 44 (38): 3720–3826, doi: 10.1093/eurheartj/ehad191.
2. Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC et al.; ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J 2024 Sep 29; 45 (36): 3415–3537, doi: 10.1093/eurheartj/ehae177.
3. Eikelboom J. W., Connolly S. J., Bosch J. et al.; COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med 2017; 377 (14): 1319–1330, doi: 10.1056/NEJMoa1709118.
4. Mauri L., Kereiakes D. J., Yeh R. W. et al.; DAPT Study Investigators. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med 2014; 371 (23): 2155–2166, doi: 10.1056/NEJMoa1409312.
5. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M et al.; PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015; 372 (19): 1791–1800, doi: 10.1056/NEJMoa1500857.
6. Brown J. C., Gerhardt T. E., Kwon E. Risk Factors for Coronary Artery Disease. StatPearls Publishing, Treasure Island, 2024.
7. SPC Kardatuxan. Dostupné na: https://prehledy.sukl.cz/prehled_leciv.html#/detail-reg/0258826
8. Úhradové podmínky přípravku Kardatuxan 2,5 mg. Dostupné na: www.sukl.cz
9. Eikelboom JW, Bosch JJ, Connolly SJ et al. Major bleeding in patients with coronary or peripheral artery disease treated with rivaroxaban plus aspirin. J Am Coll Cardiol 2019; 74 (12): 1519–1528. doi: 10.1016/j.jacc.2019.07.065.
10. Van Gelder IC, Rienstra M, Bunting KV et al.; ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2024 Sep 29; 45 (36): 3314–3414. doi: 10.1093/eurheartj/ehae176.
11. Bonaca MP, Bauersachs RM, Anand SS et al. Rivaroxaban in peripheral artery disease after revascularization. N Engl J Med 2020; 382 (21): 1994–2004, doi: 10.1056/NEJMoa2000052.
