Gaucherova choroba (GD) je dědičné lysozomální onemocnění, které je způsobené deficitem nebo absencí lysozomální glukocerebrosidázy. Defekt enzymu vede ke kumulaci glukocerebrosidu v lysozomech makrofágů a sekreci zánětlivých cytokinů. Klinicky se projevuje různorodě, často jako hepatomegalie a splenomegalie, doprovázená anémií, trombocytopenií a leukopenií.
GD je často léčena substituční terapií − intravenózním podáváním enzymu glukocerebrosidázy. Nevýhodou je vysoká cena enzymu a jeho neschopnost procházet přes hematoencefalickou bariéru. To vedlo k vývoji výhodnějších forem léčiv, které by mohly posílit hladinu enzymu a snížit lysozomální střádání. Byly tak identifikovány molekuly, které mohou zvrátit fenotyp nemoci GD usnadněním translokace enzymu z endoplazmatického retikula do lysozomu. Rovněž bylo prokázáno, že tyto molekuly mohou vyvolat autofagii a snížit sekreci IL-1β v makrofázích.
U Gaucherovy choroby je zjevná spojitost mezi lysozomálním střádáním a zánětem, přesto konkrétní mechanismus dosud nebyl vysvětlen. Střádání cerebrosidu způsobuje zvětšení makrofágů, které se pak nazývají Gaucherovy buňky. Právě studium těchto buněk u pacientů s GD I. typu ukázalo zvýšení interleukinů IL-1β a IL-6. Kromě toho bylo zjištěno, že aktivace inflamazomu (multiproteinový komplex aktivující zánětlivé procesy) vedla k maturaci IL-1β v Gaucherových makrofázích. Aktivace inflamazomů v těchto buňkách je pak výsledkem narušené autofagie. Léčba chaperonem glukocerebrosidázy NCGC758 tyto vady zvrátila navozením autofagie a snížením sekrece IL-1β a potvrdila tak roli deficitu lysozomální glukocerebrosidázy ve zmíněných procesech.
Dále bylo zjištěno, že zvýšení hladiny adaptoru p62, jenž se účastní procesů genové exprese a zároveň je markerem autofagie, vedlo k aktivaci jaderného p65NF-κB, mající za důsledek zvýšenou expresi zánětlivých cytokinů a sekreci IL-1β. Tento nově objasněný mechanismus spojuje lysozomální dysfunkce s aktivací inflamazomů a může přispívat k masivní organomegalii, onemocnění kostí a větší náchylnosti k určitým malignitám patrným u pacientů s GD.
Kromě toho spojení mezi lysozomálním střádáním, poruchami autofagie a zánětem může mít významné důsledky pro pacienty s Parkinsonovou chorobou a účinky na proces stárnutí. Vady těchto buněčných procesů se tak mohou stát novými terapeutickými cíli.
Výsledky takto orientovaného výzkumu mohou poskytnout nové možnosti pro rozvoj terapie GD. Léky, které vyvolávají fúzi lysozomů s autofagozomy v autofagolysozomy, mohou poskytnout moderní terapeutickou strategii pro pacienty s GD.
(ave)
Zdroj: Aflaki E., Moaven N., Borger D. K. Lysosomal storage and impaired autophagy lead to inflammasome activation in Gaucher macrophages. Aging Cell 2015 Oct 21; doi: 10.1111/acel.12409 [Epub ahead of print]. Dostupné na: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12409/epdf
