OSA je charakterizována opakovaným kolapsem faryngu během spánku, což vede k apnoe či hypopnoe s následnou hypoxémií, hyperkapnií a probouzením. OSA je provázena klinicky významnými symptomy včetně ospalosti během dne a představuje nezávislý kardiovaskulární (KV) rizikový faktor. Její léčba spočívá především v mechanické podpoře dýchání během spánku. Použití trvalého přetlaku v dýchacích cestách (CPAP) snižuje index apnoe/hypopnoe (AHI = počet apnoických a hypopnoických epizod za hodinu spánku) a zmírňuje klinické příznaky, je ale spojeno se špatnou adherencí a nepodařilo se prokázat jeho přínos z hlediska KV výsledků a mortality. Invazivní možností léčby u vybraných pacientů je operace horních dýchacích cest se stimulací n. hypoglossus. V současné době není schválena žádná modalita farmakoterapie OSA.
Významným etiologickým faktorem OSA je obezita. Snížení tělesné hmotnosti má proto při léčbě OSA příznivý vliv a je doporučeno v terapeutických standardech. Farmakologická léčba obezity by se tudíž mohla uplatnit právě i v léčbě OSA.
Tuto hypotézu hodnotily 2 studie SURMOUNT-OSA s tirzepatidem. Jednalo se o randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované 52týdenní studie fáze III, které proběhly v 60 centrech 9 zemí a hodnotily účinnost a bezpečnost maximální tolerované dávky tirzepatidu (10 či 15 mg 1× týdně s.c. po postupné eskalaci) u dospělých se středně těžkou až těžkou OSA a obezitou. Do první z nich byli zařazeni pacienti, kteří nemohli nebo nechtěli používat CPAP, do druhé studie pacienti léčení pomocí CPAP po dobu nejméně 3 měsíců, kteří chtěli v jeho používání pokračovat. Všichni zařazení účastníci podstoupili pravidelné konzultace ohledně dodržování zdravé stravy s restrikcí kalorického příjmu o 500 kcal/den a vykonávali nejméně 150 minut fyzické aktivity týdně.
AHI byl měřen laboratorně pomocí polysomnografie v době screeningu, po 20 a po 52 týdnech léčby. Data byla vyhodnocována centrálně podle pravidel Americké akademie spánkové medicíny (AASM), kdy je hypopnoe definována jako pokles proudění vzduchu o ≥ 30 % po dobu ≥ 10 s a pokles saturace krve kyslíkem o ≥ 4 %.
Primárním sledovaným parametrem byla změna AHI od vstupu do studie. Jako sekundární sledované parametry byly hodnoceny podíl pacientů s poklesem AHI o ≥ 50 %, podíl pacientů s AHI < 5/hod nebo s AHI 5–14 a skóre Epworthské škály spavosti (ESS) < 10, procentuální pokles tělesné hmotnosti, změna hladiny vysoce senzitivního C-reaktivního proteinu (hsCRP), změna hypoxémie (vypočítaná z polysomnografie dle frekvence, délky a hloubky poklesu saturace krve O2 v souvislosti s epizodou apnoe/hypopnoe) a změna skóre na škálách hodnocení spánku pacientem (PROMIS – Patient-Reported Outcomes Measurement Information System; PROMIS-SRI – Short Form Sleep-Related Impairment 8a; PROMIS-SD – Short Form Sleep Disturbance 8b). Pacienti s CPAP tuto terapii neměli používat 7 dní před polysomnografickým vyšetřením.
Randomizováno bylo 469 účastníků. V 1. studii byl průměrný věk 47,9 roku, 67,1 % tvořili muži, průměrná vstupní hodnota BMI činila 39,1 kg/m2 a průměrný vstupní AHI 51,5/hod. Ve 2. studii byl průměrný věk 51,7 roku, 72,3 % mužů, BMI 38,7 kg/m2a AHI 49,5/hod.
V 1. studii klesl AHI do 52. týdne s tirzepatidem průměrně o 25,3/hod a s placebem o 5,3/hod (p < 0,001). Ve 2. studii činil průměrný pokles AHI 29,3/hod s tirzepatidem a 5,5/hod s placebem (p < 0,001). Pokles AHI při léčbě tirzepatidem provázel redukci tělesné hmotnosti, která dosáhla průměrně 17,7 % v 1. studii a 19,6 % ve 2. studii (viz obr).
Obr. Změna AHI a tělesné hmotnosti při léčbě tirzepatidem a při podávání placeba ve studii SURMOUNT-OSA
Snížení AHI o ≥ 50 % bylo po 52 týdnech dosaženo u 61,2 a 72,4 % pacientů s tirzepatidem v 1. a 2. studii a u 19,0, resp. 23,3 % s placebem; AHI < 5 nebo AHI 5–14 a ESS ≤ 10 dosáhlo v 52. týdnu 42,2 %, resp. 50,2 % účastníků s tirzepatidem a 15,9 %, resp. 14,3 % s placebem. Koncentrace hsCRP klesla v 52. týdnu průměrně o 1,4 mg/l s tirzepatidem (v obou studiích) a o 0,7 mg/l, resp. 0,3 mg/l s placebem. Zátěž daná hypoxémií se ve skupinách s tirzepatidem snížila průměrně o 95,2, resp. 103,0 % min/hod a s placebem o 25,1, resp. 41,7 % min/hod. Tirzepatid také příznivě ovlivnil systolický tlak krve, který při jeho podávání klesl do 52. týdne o 9,5, resp. 7,6 mmHg, zatímco s placebem jen o 1,8, resp. 3,9 mmHg.
Sdružená data z 1. a 2. studie ukázala, že léčba tirzepatidem byla spojená s významným snížením T skóre PROMIS-SRI a PROMIS-SD oproti placebu (p < 0,001).
Nejčastější nežádoucí příhody byly gastrointestinální a byly hlášeny častěji ve skupině s tirzepatidem. Obecně byly mírné až středně závažné a vyskytovaly se převážně ve fázi eskalace dávky.
Tento klinický výzkum zahrnující obézní dospělé se středně těžkou až těžkou OSA ukázal významný pokles indexu apnoe/hypopnoe 25,3–29,3/hod (až o 58,7 %) během 52 týdnů při léčbě tirzepatidem v porovnání s poklesem o 5,3–5,5/hod s placebem. Tato změna je považována za klinicky relevantní. Snížení AHI bylo provázeno poklesem hypoxemické zátěže, která lépe odráží riziko KV komplikací a mortality souvisejících s OSA.
Důležitým výsledkem je také příznivý vliv tirzepatidu na kvalitu spánku a související funkceschopnost hodnocené pacienty. Tirzepatid vedl rovněž ke zlepšení KV rizikových parametrů souvisejících s OSA. Jeho bezpečnostní profil ve studiích SURMOUNT-OSA odpovídá předchozím zjištěním.
(zza)
Zdroj: Malhotra A., Grunstein R. R., Fietze I. et al.; SURMOUNT-OSA Investigators. Tirzepatide for the treatment of obstructive sleep apnea and obesity. N Engl J Med 2024; 391 (13): 1193–1205, doi: 10.1056/NEJMoa2404881.
