Summitu se zúčastnila skupina mezinárodních expertů, kteří sdíleli svoje zkušenosti a diskutovali o praktických tématech spojených s optimální péčí o nemocné s hemofilií v současnosti i v budoucnu. Diskuse byla zaměřena jak na rozvinuté, tak i na rozvíjející se země. Zprávu týkající se základních bodů sepsali Jan Astemark (Švédsko), Dan Hart a Gerry Dolan (Velká Británie), Sébastien Lobet, Valérie Libotte a Cedric Hermans (Belgie), Jan Blatný (Česko), Roseline d’Oiron (Francie) a Gili Kenet (Izrael).

Výzvy v profylaktické péči: kdy a jak začít?

(Gili Kenet, Izrael)

Profylaktická terapie u jedinců s hemofilií spočívá v režimu podávání koncentrátů chybějících faktorů a má předcházet krvácivým epizodám. Profylaxe se dnes považuje za zlatý standard léčby těžké hemofilie u dětí a dospívajících. Data naznačují, že profylaxe by měla být používána také u dospělých. Nicméně stále existuje řada různých bariér, které neumožňují automatické podávání profylaxe. Lékaři by pak při rozhodování o efektivním užívání koncentrátů měli zohledňovat věk při zahájení profylaxe a také se snažit přizpůsobit dávkovací režim tak, aby péči o daného pacienta optimalizovali.

Profylaxe u dětí je nejefektivnější, pokud je zahájena v časném věku. Data naznačují, že lepší výsledky jsou pozorovány při zahájení profylaxe před 2. rokem věku. Studie ze Švédska pak potvrdila, že časné zahájení profylaxe a její pokračování po celou dobu života pacienta je úspěšnou strategií, jež prakticky eliminuje krvácení a zachovává stav kloubů blízký fyziologickému. Primární profylaxe tak může být dle medicíny založené na důkazech považována za léčbu první volby u dětí s těžkou formou hemofilie.

Pozornost by také měla být kladena na význam sekundární a terciární profylaxe. V případě terciární profylaxe u dospělých je cílem zmírnit bolest a zánět, udržet mobilitu a zpomalit progresi kloubního onemocnění. Studie naznačují, že dospělí pacienti s již rozvinutou artropatií mohou mít z terciární profylaxe prospěch.

Je důležité zmínit, že profylaxe s sebou přináší vyšší spotřebu koncentrátů. V rámci optimalizace profylaktického režimu je proto potřeba se zaměřit na frekvenci a dávky podávaných koncentrátů, a to zejména v zemích s omezenými finančními zdroji. Mezi tradiční režimy patří „švédský“, používající vysoké dávky faktoru VIII (FVIII) s cílem nedovolit pokles hladiny FVIII mezi infuzemi pod 1 %, „nizozemský“, používající středně vysoké dávky, a dále „kanadský“, jenž profylaxi doporučuje postupně eskalovat při výskytu neakceptovatelných krvácení.

Individualizace profylaktického režimu je založena na rozdílech v krvácivých fenotypech, farmakokinetických parametrech a v životním stylu jednotlivých osob s hemofilií.

Některá publikovaná data naznačují možnou protektivní roli časné profylaxe pro rozvoj inhibitoru. Další výzkum je nicméně stále nezbytný k porozumění významu těchto dat a k pochopení optimálního vedení profylaktického režimu jako strategie pro indukci imunotolerance. 

Praktický návod k farmakokinetické studii u hemofilie

(Gerry Dolan, Cedric Hermans)

Farmakokinetika (PK) studuje absorpci léčiva, jeho distribuci, metabolismus a vyloučení z těla. U jedinců s hemofilií je plazmatická hladina koagulačních faktorů určována různými faktory, jež zahrnují dávkování, délku infuze nebo pacientovu PK odpověď na dávku léčiva. Měření PK parametrů u jedinců s hemofilií tedy může být užitečné k optimalizaci dávkovacího režimu a k monitorování plazmatických hladin substituovaných faktorů během profylaxe. PK hodnoty jsou určovány na základě vztahu koncentrace koagulačních faktorů a času. Křivka je vytvořena s využitím znalosti dávky koagulačního faktoru a dále měřených plazmatických hladin faktoru v různých časových bodech.

Nejjednodušší metodou je tzv. nekompartmentový či na modelu nezávislý přístup pracující zejména s plochou pod křivkou (AUC –⁠ area under the curve). Nicméně PK parametry získané z tohoto přístupu nejsou použitelné při predikci hladin koagulačních faktorů při opakovaném podávání. Dalším přístupem je tedy komplexnější na modelu závislý přístup, který bere v potaz čas od podání infuze do stanovení plazmatických hladin podaného faktoru. Data ukazují, že pro FVIII a nemocné s hemofilií A je posouzení aktivity faktoru vs. času možné s dvoukompartmentovým modelem, jenž zahrnuje distribuční i eliminační fázi.

Profylaktické režimy šité na míru dle PK parametrů mohou pomoci optimalizovat léčbu, a to zejména informací o optimální iniciální dávce a vhodném režimu (frekvenci) dávkování. Stále nicméně probíhá debata o tom, které PK parametry jsou nejvhodnější k použití. Vedle klasických parametrů, jako clearance, distribuční objem či mean residence time, mohou být užitečné tzv. trough hladiny (tj. nejnižší plazmatická hladina mezi podáním infuzí) nebo čas, který daný jedinec stráví s nízkou hladinou koagulačního faktoru. Biologický poločas koagulačního faktoru je hlavní determinantou nejnižších hladin, a proto je individuální plazmatický poločas taktéž užitečný pro určení optimálního dávkování.

V klinické praxi je pak možno užít dvou PK přístupů: Jednak klasického dle doporučení ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis), což zahrnuje několik odběrů v rozmezí 48 hodin pro FVIII a vyžaduje vymývací období. To však může pro pacienta znamenat velkou zátěž. Pro běžnou klinickou praxi jsou nezbytná jednodušší řešení. Jedním z možností je PK metoda založená na populačních datech, jež pro daného pacienta znamená méně krevních odběrů. Příkladem je bayesovská analýza dat, využívající populační model umožňující odhady PK parametrů v závislosti na měřených plazmatických hladinách u daného pacienta. Pohodlné a uživatelsky jednoduché PK metody založené na populačním měření budou pravděpodobně přínosem v klinické praxi.

Pokud jde o hemofilii B, PK analýza je pro faktor IX komplexnější. V klasickém PK testování jsou krevní odběry vyžadovány po delší dobu. K prozkoumání potenciální role PK v optimalizaci léčby u hemofilie B jsou nezbytné další klinické studie.

Budoucí prospektivní výzkum je jistě nezbytný k tomu, aby se zlepšilo porozumění dávkování založenému na PK analýze. Je pravděpodobné, že k plné optimalizaci léčby bude pro pacienty nezbytná kombinace znalosti PK odpovědi na infuzi koagulačního faktoru, individuálního životního stylu a míry fyzické aktivity, dále přítomnost cílových kloubů a taktéž celkový stav hemostatického systému. 

Výzvy v léčbě hemofilie A do budoucnosti –⁠ můžeme předejít vývoji inhibitoru?

(Jan Astermark)

Tvorba neutralizačních protilátek (inhibitorů) proti FVIII je velkou komplikací léčby pacientů s vrozenou hemofilií. I přesto, že jinak došlo v léčbě hemofilie k obrovskému pokroku, tato komplikace zůstává významnou a je značnou překážkou optimální a nákladově efektivní substituční terapie. Vedle toho inhibitor u části pacientů vede k větším klinickým obtížím. Faktory, jež se podílejí na rozvoji inhibitoru, jsou komplexní a zahrnují genetické pozadí, typ léčby a další charakteristiky spojené s léčbou.

Dostupná data a současné znalosti jsou shrnuty ve formě klinických doporučení, jež mohou pomoci snížit riziko rozvoje inhibitoru:

1. Profylaxe by měla být zahájena v časném věku (< 12 měsíců) s cílem prevence krvácení. Podání deficitního faktoru by mělo být provedeno za nepřítomnosti imunostimulačních, tzv. alert signálů, tj. ne při zánětlivém onemocnění, po očkování, větším stresu či zranění apod.
2. Indikace pro elektivní operativní výkony by měla být vždy pečlivě vyhodnocena. Intervenční výkony vyžadující substituční terapii by měly být odloženy všude tam, kde je to možné, a to do doby dosažení více než 50 expozic.
3. Dávka faktoru a délka léčby by měly vždy zajistit optimální hemostázu, ale současně by měly být minimalizovány, aby byla snížena antigenní nálož, a to zejména během prvních expozic.
4. U pacientů ve vysokém riziku definovaném dle typu mutace a rodinné anamnézy může být zváženo kombinované podání deficitního faktoru a imunosupresiv při zahájení terapie. Tento přístup by však měl být volen jen v rámci studijního protokolu (tj. v rámci klinického hodnocení), jelikož zatím neexistují data, která by tento přístup podporovala.
5. Pacienti ve vysokém riziku definovaném dle genetických faktorů by měli být informováni o jiných léčebných možnostech než pouze o koncentrátech deficitních faktorů, pokud takové budou na trhu.

Klinický přístup k jedincům s hemofilií zaměřený na minimalizaci rizika tvorby inhibitoru by měl být cílem všech poskytovatelů péče. Při současném nedostatku dat, která by umožnila tvorbu klinických guidelines, jsou však všechna doporučení založena na jednotlivých názorech a konsenzuálních diskusích. I přes riziko vzniku inhibitoru by měl pacient dostat efektivní hemostatickou léčbu vždy, když bude potřebná.

(eza)

Zdroj: Astemark J., Hart D., Lobet S. et al. Partnering to change the world for people with haemophilia: 6^th Haemophilia Global Summit, Prague, Czech Republic, 24–26^th September 2015. Eur J Haematol 2016 Jul; 97 (Suppl. 84): 3–23, doi: 10.1111/ejh.12761.