Přenašečství hemofilie je poměrně málo diskutovaným tématem. Následující review proto přináší aktuální přehled informací týkajících se nejen diagnostiky, ale také základní péče o tyto ženy.
Hemofilie je vrozené krvácivé onemocnění způsobené nedostatkem srážlivého faktoru VIII (FVIII) u hemofilie A (HA) či faktoru IX (FIX) u hemofilie B (HB). Onemocnění je vázané na chromozom X a je přenášeno recesivně. To znamená, že postižený gen lokalizovaný na chromozomu X vede k plnému projevu onemocnění u mužů, nicméně u žen dochází k heterozygotnímu stavu, tedy koexistenci postiženého genu a normálního genu. Tento stav většinou způsobuje nižší či normální hladiny postiženého srážlivého faktoru a znamená riziko přenosu mutace na potomky. Nositelky takové mutace jsou pak nazývány přenašečky.
Dle odhadů připadá na každého muže s hemofilií 2,7–5 potenciálních přenašeček. K tomu navíc existují sporadicky se vyskytující přenašečky, tedy bez mužského příbuzného s hemofilií.
Pokud jde o definici přenašeček, klasicky se definují obligatorní přenašečky, u kterých je nevyhnutelné, že budou nositelkami postiženého genu, a dále možné přenašečky. V rámci diagnostiky je nezbytné zdůraznit, že přenašečky mohou mít normální i snížené hladiny FVIII či FIX a variabilní krvácivý fenotyp.
Historicky byly k určení přenašečství používány hladiny srážlivých faktorů v kombinaci s analýzou rodokmene. V současnosti je zlatým standardem genetická analýza mutací, nicméně ne vždy je možné kauzální mutaci nalézt. Přenašečství hemofilie by mělo být vyloučeno také u dívek a žen s negativní rodinnou anamnézou, ale s izolovaným deficitem FVIII či FIX.
Vzhledem k přítomnosti mutace pro srážlivý faktor na jednom z chromozomů X mají přenašečky typicky hladiny daného faktoru blízké 50 %. Studie opakovaně ukázaly, že medián hladin daných srážlivých faktorů u přenašeček HA či HB jsou nižší ve srovnání se zdravými ženami. Nicméně vzhledem k významné variabilitě v měřených hladinách faktorů nemůže normální hladina vyloučit přenašečství. Je známá řada dalších faktorů (krevní skupina, hladina von Willebrandova faktoru [vWF], strukturální či numerické aberace chromozomu X nebo extrémní lyonizace), jež mohou ovlivnit výslednou hladinu daného srážlivého faktoru.
Přenašečky hemofilie, ať již ty s hladinami faktorů < 40 %, tedy na úrovni lehké hemofilie, nebo ty s mírně sníženou hladinou faktoru (41–60 %), krvácejí obecně více než ostatní ženy, zejména při lékařských intervencích. Některé přenašečky mohou mít zvýšenou náchylnost ke krvácení navzdory normálním hladinám faktorů. Nejčastějšími krvácivými projevy jsou menoragie, protrahované krvácení po tonzilektomii či extrakci zubů a dále poporodní krvácení.
Ženy s hladinami daného srážlivého faktoru < 30 % (v širší definici může být toto rozmezí mezi 40 a 60 %) mají ve své podstatě mírnou formu hemofilie. Někdy jsou označovány jako přenašečky s nízkou hladinou faktoru či symptomatické přenašečky. Tyto přenašečky by měly být vnímány jako ženy s hemofilií a dle toho by také měly být léčeny.
Data ukazují, že aktivní screening přenašečství není dokonalý a v řadě případů k vyšetření nedojde. Příčiny jsou různé, například nedostatek komunikace v rodině, nedostatečná znalost způsobu předávání hemofilie v rodinách, neporozumění termínu „genetická konzultace“ nebo strach z diagnózy přenašečství.
Potenciální přenašečky by měly být vyšetřeny včetně genetického testování a stanovení hladiny daného srážlivého faktoru ještě před otěhotněním. Jelikož jsou některé z těchto testů časově náročné (týdny až měsíce), je potřebné je provést v dostatečném předstihu před plánováním těhotenství.
Současně by ženy měly dostat všechny nezbytné informace týkající se přenašečství, rizik spojených s narozením syna s hemofilií nebo možností prenatálních technik umožňujících určení pohlaví dítěte či přímo přítomnosti hemofilie. Prenatální diagnostika (Y-specifické PCR v mateřské plazmě, odběr choriových klků, amniocentéza) pomáhá eventuálnímu rozhodnutí týkajícímu se ukončení těhotenství u postiženého plodu, ale na druhé straně také umožňuje rodině připravit se na narození dítěte s hemofilií i na samotný porod.
Ženy by rovněž měly dostat detailní informace o metodách in vitro fertilizace (IVF) a o tzv. preimplantační genetické diagnostice, která zahrnuje vyšetření přímo buněk embrya ještě před jeho potenciální implantací.
U všech přenašeček, zejména u žen s nízkou hladinou daného srážlivého faktoru, je nezbytné předcházet krvácivým komplikacím, jež mohou být spojeny například s invazivními procedurami před otěhotněním, s potratem či s porodem a poporodním obdobím. Porod by měl být vždy veden v centru se zkušenostmi s krvácivými chorobami.
Analýza rodokmenu je nejlepší cesta, jak zacílit možné přenašečky. Rodokmeny by měly být pravidelně aktualizovány. Pozornost musí být věnována zejména dcerám, matkám, sestrám a tetám hemofiliků. Screening také není nevinný. Je potřeba počítat s tím, že znalost stavu přenašečství může vyvolávat stres a obavy. Vhodná je v řadě případů psychologická podpora. Nezbytné jsou detailní informace podané přenašečce, popřípadě jejímu partnerovi.
Přenašečky hemofilie, zejména ty s nízkými hladinami daného srážlivého faktoru, by měly být pravidelně sledované a registrované v hemofilickém centru. Měly by mít přístup k podobné péči, jakou dostávají muži s hemofilií. Měly by mít identifikační kartičku s údaji o hladině faktoru, v případě potřeby by měly mít proveden test s desmopresinem a měly by mít dostupnou také léčbu koncentráty chybějícího faktoru, pokud je u nich indikovaná.
(eza)
Zdroj: Hermans C., Kulkarni R. Women with bleeding disorders. Haemophilia 2018 May; 24 (Suppl. 6): 29–36, doi: 10.1111/hae.13502.
