Počet lidí s diabetem mellitem (DM) se v současnosti celosvětově odhaduje na 588,7 milionu, s očekávaným nárůstem na 852,5 milionu do roku 2050.1 Současně se předpokládá, že DM je globálně zodpovědný za 9,3 % úmrtí ve věkové skupině 20–74 let. Tyto trendy s největší pravděpodobností povedou k rostoucímu počtu lidí, kteří budou postiženi chronickými komplikacemi DM. Například mezi výskytem DR a dlouhodobě zvýšenými hladinami glykémie totiž existuje jasná pozitivní korelace.2
Současné poznatky poukazují na to, že hyperglykémie nepůsobí izolovaně, ale spouští propojenou síť dějů, které vedou k endotelové dysfunkci, ztrátě stability kapilár a postupné dezintegraci hematoretinální bariéry. Přehledový článek3 recentně publikovaný v časopisu Diabetes Therapy se hlouběji zaměřil na problematiku patogeneze DR. Na základě aktuálních poznatků nabízí bližší pohled na patofyziologické děje a pomáhá lépe pochopit progresi onemocnění i možnosti ovlivnění patogenetických drah.
Chronická hyperglykémie vede k nadměrné aktivitě mitochondriálního elektronového transportního řetězce, což má za následek vznik reaktivních forem kyslíku (ROS), zejména superoxidu. Oxidativní stres následně poškozuje buněčné struktury včetně DNA, a to indukuje aktivaci opravného enzymu poly(ADP-ribóza) polymerázy (PARP).
Vedle opravy DNA však PARP nepřímo zasahuje i do buněčného metabolismu tím, že omezuje aktivitu glyceraldehyd-3-fosfátdehydrogenázy (GAPDH), a tím blokuje glykolytickou dráhu. Výsledkem je hromadění glukózy a její zvýšené přesměrování do alternativních metabolických cest.
Jednou z nich je polyolová dráha – významné množství glukózy je totiž redukováno aldózareduktázou na sorbitol. Sorbitol je osmoticky aktivní látka, která vyvolává buněčný edém. Současně tato reakce spotřebovává NADPH, a tím omezuje regeneraci glutathionu, jednoho z klíčových antioxidantů. Obrana buňky proti oxidačnímu stresu se tak dále oslabuje a poškození se prohlubuje.
Stav inzulinové rezistence typický pro DM také potlačuje aktivitu tkáňové lipázy, což způsobuje zvýšené intracelulární koncentrace diacylglycerolu (DAG), které aktivují atypické izoformy proteinkinázy C (PKC). Aktivace této signální dráhy vede mimo jiné ke snížení exprese endotelové syntázy oxidu dusnatého (eNOS) a naopak ke zvýšení exprese vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF), transformujícího růstového faktoru beta (TGF-β), hlavního prozánětlivého transkripčního nukleárního faktoru kappa B (NF-κB) a NADPH oxidáz produkujících další ROS. Konečnými výsledky této signální dráhy jsou porucha průtoku krve sítnicí, neovaskularizace, zvýšená cévní permeabilita, ucpané cévy a prozánětlivý stav.
Obr. Dráhy vedoucí od hyperglykémie k DR a role PPAR-α3
Vnitřní hematoretinální bariéra je tvořena endotelovými buňkami kapilár sítnice, které jsou obklopeny výběžky pericytů. Společně jsou podporovány neurogliovými buňkami (také známými jako Müllerovy buňky). Funkčnost této bariéry je zásadní pro stabilní vnitřní prostředí sítnice.
Lokální endotelové buňky vylučují izoformu B destičkového růstového faktoru (PDGF-B), s vazbou na receptory umístěné na pericytech, čímž je rekrutují ke správné tvorbě vnitřní hematoretinální bariéry.
V prostředí DM však dochází ke snížení aktivity tohoto systému dvěma mechanismy − hyperglykémie omezuje aktivitu receptorové tyrosinkinázy pro PDGF-B a současně může být exprese PDGF-B tlumena vysokými hladinami VEGF.
Následkem je apoptóza pericytů a oslabení jejich podpůrné role. Cévní stěna se stává křehčí, novotvořené cévy jsou nestabilní a náchylnější ke krvácení i zvýšené permeabilitě. Ztráta pericytů tak patří k časným a zásadním momentům v rozvoji diabetické retinopatie.
Klinická stadia DR probíhají následovně:
Receptory aktivované peroxisomovými proliferátory (PPAR) patří do skupiny jaderných receptorů, které fungují jako ligand-specifické transkripční faktory a obecně ovlivňují buněčnou diferenciaci, zánět a metabolismus.
Dosud byly identifikovány 3 izoformy receptoru PPAR:
Exprese PPAR-α je omezena převážně na metabolicky aktivní tkáně, v nichž probíhá katabolismus mastných kyselin, včetně jater, srdce, ledvin, střev a hnědé tukové tkáně. Zároveň je PPAR-α značně exprimován v sítnici, kde reguluje angiogenezi, a následně tudíž může ovlivnit progresi DR.
Hlavními farmakologicky účinnými látkami, jež působí jako ligandy PPAR-α, jsou fibráty. Tyto sloučeniny byly poprvé syntetizovány v 50. letech 20. století jako hypolipidemika, nicméně jejich mechanismus účinku a vztah k receptorům PPAR začaly být objasňovány až v roce 1990, kdy byly tyto receptory objeveny. Původně se předpokládalo, že vazba fibrátů a dalších mastných kyselin na receptory PPAR podporuje proliferaci peroxisomů (proto také název PPAR), ale v pozdějších letech byl pochopen jejich skutečný mechanismus spojený s metabolismem lipidů a glukózy.
DR vzniká jako důsledek dlouhodobého systémového metabolického a zánětlivého zatížení. Rostoucí množství dat současně ukazuje, že porozumění receptorovým a zánětlivým drahám, včetně signalizace PPAR-α, může přinést další důležité poznatky o onemocnění. DR tak zůstává nejen klinickou výzvou, ale rovněž významným polem translačního výzkumu.
(lexi)
Zdroje:
1. IDF Atlas (11th ed.). International Diabetes Federation, 2025. Dostupné na: www.diabetesatlas.org
2. Stratton I. M., Kohner E. M., Aldington S. J. et al. UKPDS 50: risk factors for incidence and progression of retinopathy in type II diabetes over 6 years from diagnosis. Diabetologia 2001; 44 : 156–163, doi: 10.1007/s001250051594.
3. Parra-Pineda A., Lizarazo-Bocanegra S. Fenofibrate and diabetic retinopathy. Diabetes Ther 2025; 16 (9): 1763–1777, doi: 10.1007/s13300-025-01774-z.
Jak digitální technologie pomáhají v každodenní zdravotnické praxi a kde přetrvávají překážky? Zapojte se do krátkého anonymního dotazníku připraveného ve spolupráci s think tankem Ministr zdraví.
Fibrilace síní (FiS) je jednou z nejčastějších arytmií. Kromě zvýšeného rizika tromboembolie, cévní mozkové příhody (CMP) či srdečního selhání (HF) s sebou nese i řadu obtěžujících příznaků, mezi něž patří palpitace, únava či bolesti na hrudi. Úlevu přinášejí intervence zaměřené na kontrolu srdeční frekvence a rytmu, přičemž potenciální přínos kontroly rytmu by měl být zvažován při každém kontaktu s pacientem. Doporučení Evropské asociace pro srdeční rytmus (EHRA) a Evropské kardiologické společnosti (ESC) týkající se farmakologické kontroly srdečního rytmu u nemocných s FiS pro vás shrnuje přehledná infografika.
