Octocog alfa je humánní rekombinantní faktor VIII určený pro léčbu pacientů s hemofilií A. Cílem mezinárodní studie AHEAD je analýza efektu dlouhodobé léčby tímto přípravkem na stav kloubů, výskyt krvácivých epizod a kvalitu života pacientů. Plánovaná délka sledování je 8 let. Předběžná analýza dat po 3letém sledování potvrzuje efektivitu a bezpečnost léčby octocogem alfa. Významným zjištěním je zejména vysoká efektivita profylaktické léčby tímto přípravkem, vedoucí u třetiny pacientů k nulovému výskytu krvácení.
Hemofilie A je vrozené onemocnění charakterizované opakovaným krvácením, zejména do kloubů (hemarthros). Opakované krvácivé epizody vedou v dlouhodobém horizontu k rozvoji artropatie, která má za následek omezení soběstačnosti a výrazné snížení kvality života pacientů s hemofilií. Současná standardní léčba hemofilie A spočívá v substituci chybějícího srážlivého faktoru intravenózním podáváním rekombinantního faktoru VIII, a to buď pravidelně s cílem zabránit vzniku krvácení (tzv. profylaktický režim), nebo ad hoc v případě krvácení (tzv. on-demand režim).
Octocog alfa (Advate) je humánní rekombinantní koagulační faktor VIII, který neobsahuje lidské ani zvířecí plazmatické proteiny. Klinické studie a pozorování z rutinní klinické praxe prokázaly jeho účinnost v profylaxi krvácení, při zvládání krvácivých epizod a také při zastavování krvácení během chirurgických výkonů. Podle výsledků srovnávací studie (Valentino et al.) je rutinní profylaxe octocogem alfa ve standardním nebo farmakokineticky personalizovaném režimu efektivní ve snižování frekvence krvácivých epizod u pacientů se středně těžkou a těžkou formou hemofilie A.
Podle výsledků dosavadních klinických studií je octocog alfa dobře tolerován, mezi nejčastější závažné vedlejší účinky patří vytvoření inhibitoru proti faktoru VIII a výskyt hypersenzitivních reakcí. Výskyt inhibitoru je výrazně častější u nemocných, kteří před zahájením terapie octocogem alfa ještě nedostávali substituční terapii, než v případě již dříve léčených pacientů (27,0 vs. 1,5 %; Mantovani et al.).
Data ohledně efektivity terapie a dlouhodobého vlivu na kvalitu života pacientů jsou limitována nízkým počtem pacientů v publikovaných studiích a krátkou dobou sledování (standardně nejdéle 12 měsíců). Snahou mezinárodní multicentrické prospektivní kohortové studie AHEAD (Advate in Haemophilia A Outcome Database) je proto zejména získat data z dlouhodobého sledování velké kohorty pacientů, která by se týkala vlivu léčby octocogem alfa na klinické projevy hemofilie A a také na kvalitu života těchto pacientů. Výzkum je plánovaný na vzorku 700 nemocných s hemofilií A s reziduální aktivitou faktoru VIII ≤ 5 %, bez dalšího omezení s ohledem na věk, předchozí léčbu nebo výskyt inhibitoru.
Podmínkou pro zařazení do studie byla terapie octocogem alfa předepsaná ošetřujícím lékařem ještě před vstupem do studie. Výběr terapeutického režimu (profylaktické podávání, podávání on-demand, indukce imunologické tolerance nebo individuálně přizpůsobený profylaktický režim založený na farmakokinetických datech) byl plně v kompetenci ošetřujícího lékaře.
Pacientům byl při úvodní návštěvě lékaře předán deník, do kterého si zaznamenávali průběh léčby. Sledovanými událostmi byly například podání infuze octocogu alfa, počet podaných jednotek, výskyt krvácivých epizod a počet jednotek octocogu alfa potřebný na jejich zvládnutí.
Primárním cílem studie AHEAD je shromáždění dat ohledně vlivu dlouhodobého podávání octocogu alfa na stav kloubů u pacientů s těžkou a středně těžkou formou hemofilie A.
Mezi sekundární cíle patří zhodnocení efektivity hemostázy při podání octocogu alfa v různých terapeutických režimech. Sleduje se také výskyt komorbidit souvisejících s hemofilií, vliv léčby octocogem alfa na kvalitu života a jeho bezpečnost a imunogenicita.
Do předběžné analýzy výsledků po 3 letech bylo zahrnuto 522 pacientů z 21 zemí (včetně České republiky), kteří byli zapojeni do studie ke květnu 2016. Z tohoto počtu 334 pacientů ukončilo první rok sledování, 238 druhý rok sledování a 136 třetí rok sledování.
Medián věku sledovaných osob činil 17 let. U 57,3 % pacientů byla diagnostikována těžká forma hemofilie A (reziduální aktivita faktoru VIII < 1 %). 77,8 % pacientů bylo léčeno profylakticky, 20,9 % dle potřeby a 1,3 % podstupovalo indukci imunologické tolerance.
Medián počtu krvácivých epizod za rok byl ve skupině pacientů léčených profylaktickým režimem 1,7 v prvním roce léčby, 1,6 ve druhém roce a 2,2 ve třetím roce. Z toho medián počtu krvácení do kloubů činil 0,9 v prvním roce léčby a 1,0 ve druhém a třetím.
U skupiny pacientů léčených on-demand režimem dosahoval medián počtu krvácivých epizod 8,9 v prvním, 13,0 ve druhém a 10,3 ve třetím roce léčby. Z toho medián počtu krvácení do kloubů činil 6,5 v prvním roce léčby, 5,9 ve druhém a 8,8 ve třetím. Počty krvácení u pacientů se středně těžkou a těžkou formou hemofilie se signifikantně nelišily.
Více než třetina profylakticky léčených pacientů měla méně než jednu krvácivou epizodu ročně. 30,2 % pacientů v prvním roce léčby, 31,8 % ve druhém a 32,7 % ve třetím nemělo žádnou krvácivou epizodu. Žádné krvácení do kloubů se nevyskytlo u 43 % pacientů v prvním a druhém roce a u 38 % ve třetím roce léčby.
Více než 6 krvácení do kloubů ročně mělo v prvním a druhém roce profylaktické léčby 11 % a ve třetím roce 12 % pacientů léčených profylakticky. Ve skupině léčené on-demand to bylo 59 % pacientů v prvním, 48 % ve druhém a 61 % ve třetím roce léčby. Ve skupině léčené on-demand mělo < 1 krvácení do kloubů za rok 27 % pacientů v prvním, 22 % ve druhém a žádný pacient ve třetím roce léčby. Většina těchto osob bez krvácení měla středně těžkou formu hemofilie A.
Ve skupině léčené profylakticky bylo 49 % závažných krvácivých epizod spontánních, ve skupině léčené on-demand spontánní krvácivé epizody představovaly 78 % krvácení. Většinu krvácení reprezentovalo krvácení do kloubů, nejčastěji postiženým kloubem byl hlezenní kloub, dále kolenní a loketní kloub.
U obou skupin pacientů byla pro zvládnutí krvácivé epizody potřebná v průměru 1 infuze octocogu alfa.
U 203 pacientů z 522 studovaných subjektů byl výskyt vedlejších účinků zaznamenán 868×, z toho 78× se jednalo o závažné vedlejší účinky. V 6 případech závažných vedlejších účinků došlo u pacientů k tranzientnímu výskytu inhibitoru, u všech následně inhibitory spontánně vymizely bez změny terapie. Ostatní závažné vedlejší účinky byly klasifikovány jako nesouvisející nebo pravděpodobně nesouvisející s léčbou octocogem alfa.
Výsledky této předběžné analýzy po 3 letech potvrzují účinnost a současně bezpečnost léčby octocogem alfa u osob s těžkou či středně těžkou formou hemofilie A. Efektivita hemostatické léčby byla výborná či dobrá v naprosté většině případů. Významným zjištěním je efektivita profylaxe ve srovnání s on-demand léčbou. V profylaktickém režimu bylo u třetiny pacientů dosaženo nulového výskytu krvácivých epizod a krvácení do kloubů během 3letého období sledování.
Obdobné výsledky byly získány v kohortě 402 německých pacientů léčených octocogem alfa: 39 % z 226 pacientů vykázalo během prvního roku sledování roční míru krvácení (ABR − annual bleeding rate) 0 a u 53 % byla roční míra krvácení do kloubu (AJBR − annual joint bleeding rate) rovněž 0. Data z této kohorty budou analyzována společně s konečnými výsledky studie AHEAD a umožní tak analýzu na základě dlouhodobého sledování více než 1000 pacientů.
Navzdory limitacím studie AHEAD, plynoucím z její neintervenční povahy, se jedná o první masivní data získaná z velké kohorty pacientů s HA o dlouhodobém vlivu léčby octocogem alfa na stav kloubů a kvalitu života pacientů s hemofilií A. Finální analýza dat získaných po plánovaném 8letém sledování poskytne další cenné informace o vlivu jednotlivých terapeutických režimů na výsledky léčby.
(alz)
Zdroje:
