Farmakogenomika může pomoci individualizovat farmakoterapii deprese a schizofrenie

Genetické predispozice pacientů

Reakce pacientů na psychofarmaka se mohou kvantitativně i kvalitativně velmi lišit. Tyto rozdíly jsou způsobeny na jedné straně genetickými faktory, na straně druhé pak prostředím, patofyziologickými a dietními faktory. Nejvýznamnější vliv na farmakoterapii mají lékové interakce a genetické predispozice pacientů. Mnohé genetické faktory mají potenciál stát farmakogenomickými biomarkery. Takové biomarkery známe z běžné onkologické praxe (např. vyšetření statusu genu TPMT před nasazením thiopurinových cytostatik nebo genu KRAS před nasazením anti-EGFR monoklonálních protilátek), v psychiatrii se však zatím běžně nepoužívají. To však neznamená, že by tato problematika nebyla intenzivně studována. Výzkum léčby schizofrenie a depresivní poruchy se například zaměřoval zejména na geny pro:

• cílové struktury, na něž psychofarmaka působí (např. SERT, receptory 5-HT_2A, 5-HT_2C a D₂);
• proteiny sloužící k distribuci léčiv v organismu (např. glykoprotein P, transportér OCT1);
• enzymy zajišťující metabolismus léčiv v organismu (CYP450, COMT).

   

Genové polymorfismy a farmakokinetika psychofarmak

Nejblíže rutinnímu využití v psychiatrické praxi má genotypizace polymorfních genů CYP2C19 a CYP2D6, které kódují biotransformační enzymy řady psychofarmak a vlivem na jejich farmakokinetiku a expozici léčivu mohou ovlivnit i účinnost terapie.

Otázka, zda a do jaké míry se optimální expozice léčivu promítá do jeho optimální účinnosti a lepší snášenlivosti, se v psychiatrii stále diskutuje. Křivky dávka-účinek nebo plazmatická koncentrace-účinek sice nejsou dostupné pro všechna psychofarmaka, u řady z nich už ale známe minimální a maximální terapeuticky účinné dávky (nebo optimální rozmezí plazmatických koncentrací) a také popis křivky, zejména (ne)dosažení fáze plateau. Jsou-li cílové hodnoty jsou známy, pak může být dalším krokem k dosažení optimální expozice léčivu hned od začátku terapie prediktivní genetické testování zacílené na „obvyklé podezřelé“ – polymorfní geny pro určité izoformy CYP450.

Různá intenzita biotransformace

V literatuře bylo popsáno mnoho variant genů CYP2C19 a CYP2D6. Pro usnadnění využití těchto informací v klinické praxi se pacienti nesoucí různé varianty stratifikují do 4 kategorií:

• Normální metabolizátoři (NM) nesou varianty genu, které kódují „normální“ aktivitu CYP2C19 nebo CYP2D6.
• Pomalí metabolizátoři (PM) postrádají příslušný funkční gen a daný CYP u nich nemá žádnou enzymatickou aktivitu.
• Intermediární metabolizátoři (IM) nesou alely kódující enzym se sníženou metabolickou aktivitou.
• Ultrarychlí metabolizátoři (UM) vykazují vyšší metabolickou kapacitu, než je normální, někdy v důsledku duplikace genů.

Klinický dopad farmakogenetického vyšetření

Sledování skupin pacientů léčených antidepresivy nebo antipsychotiky ukazuje, že změna léčiva je mnohem častější u PM a UM než u pacientů s normální intenzitou metabolismu.

Z dosud provedených metaanalýz vyplývá, že kategorie jiného než normálního metabolizátora dle genotypu CYP2D6 je spojena s klinicky relevantními změnami v expozici antipsychotikům aripiprazolu, haloperidolu a risperidonu a antidepresivům fluvoxaminu, mirtazapinu, nortriptylinu a paroxetinu. U CYP2C19 byly klinicky významné změny v expozici zjištěny u antidepresiv amitriptylinu, escitalopramu, imipraminu, sertralinu a venlafaxinu.

Několik velkých studií z poslední doby proto prospektivně sledovalo, zda se nastavení terapie pomocí genotypizace odrazí v její lepší účinnosti (viz tab.). Z nich vyplývá, že farmakogenomika skutečně má potenciál zlepšit léčebné výsledky zejména na počátku terapie.

   

Tab.  Velké prospektivní studie přínosů genotypizace u pacientů s depresí

Autor	Studovaná populace	Obvyklá léčba [počet účastníků]	Léčba dle genotypizace [počet účastníků]	Délka sledování [týdny]	Design	Výsledky
Greden et al., 2019	ambulantní pacienti s depresivní poruchou po předchozím selhání léčby v průběhu aktuální epizody onemocnění	607	560	24	randomizovaná jednostranně zaslepená studie	signifikantně výraznější zlepšení symptomů a míry dosažení remise v rameni genotypizace CYP v 8. týdnu
Perlis et al., 2020	ambulantní pacienti s depresivní poruchou po předchozím selhání léčby v průběhu aktuální epizody onemocnění	150	146	8	randomizovaná dvojitě zaslepená studie	zlepšení symptomů a míra remise v obou ramenech podobná
Bradley et al., 2018	ambulantní pacienti s depresivní poruchou a/nebo úzkostí po předchozím selhání léčby v průběhu aktuální epizody onemocnění nebo dosud neléčení farmakoterapií	121	140	12	randomizovaná dvojitě zaslepená studie	v rameni genotypizace dosaženo vyšší redukce symptomů a míry léčebné odpovědi u pacientů s depresí a výraznějšího zlepšení symptomů u pacientů s anxietou
Perez et al., 2017	ambulantní pacienti s depresivní poruchou po předchozí změně medikace nebo dosud neléčení farmakoterapií	161	155	12	randomizovaná dvojitě zaslepená studie	bez rozdílu v udržitelné léčebné odpovědi, hraničně lepší léčebná odpověď ve 12. týdnu, šance na lepší snášenlivost zvýšená v rameni s genotypizací ve 12. týdnu
Oslin et al., 2022	ambulantní pacienti s depresivní poruchou v primární péči po předchozí změně medikace nebo dosud neléčení farmakoterapií	826	842	24	randomizovaná jednostranně zaslepená studie	větší míra léčebné odpovědi a dosažení remise v rameni genotypizace v 8. a 12. týdnu, nikoliv ale ve 4., 18. a 24. týdnu

   

Ekonomické aspekty

Vzhledem k velkým rozdílům v nákladech jak na farmakogenetické testování, tak na zdravotní péči v různých státech je obtížné odhadnout obecnou nákladovou efektivitu prediktivní genotypizace v psychiatrii. Z dosavadního průzkumu farmakoekonomických studií vyplynulo, že v 16 z 18 prací (89 %) byly pozorovány lepší výsledky při řízení léčby pomocí farmakogenomiky, v 9 z nich byla genotypizace nákladově efektivní a v 7 nebyla nákladnějších než standardně řízená léčba. Nejpřesvědčivější ekonomické výsledky byly spojeny právě s vyšetřováním statusu CYP2D6 a CYP2C19.

   

Souhra s dalšími laboratorními metodami

Kromě genetických faktorů přispívají k variabilitě léčebné odpovědi také lékové interakce, dietní a patofyziologické faktory. Tyto faktory mohou vést ke konverzi fenotypu, kdy jiná léčiva, kouření nebo složky stravy užívané současně inhibují či indukují aktivitu enzymu nebo transportéru důležitého pro dané psychofarmakon. Z normálního metabolismu se tak například může stát ultrarychlý, intermediární nebo i pomalý, ovlivněna může být také absorpce z GIT nebo distribuce do CNS. Z patofyziologických faktorů jsou potom významné poruchy eliminačních orgánů.

Vyšetření plazmatických koncentrací léčiva

Tyto faktory vyšetření genotypu samozřejmě nezachycuje, a tak je vhodné zapojit terapeutické monitorování plazmatických koncentrací léčiva (TDM, viz obr.). TDM je běžnou součástí léčby psychofarmaky, zejména u léčiv s úzkou terapeutickou šíří. Pomáhá řešit různé specifické situace (například podezření na non-adherenci, nedostatečnou odpověď na léčbu, výskyt nežádoucích účinků, problémy při přechodu na depotní lékové formy nebo z originálů na generika) a doporučeno je také u rizikových skupin pacientů, jako jsou například děti, těhotné ženy nebo velmi staří nemocní, pacienti s poruchou funkce jater a ledvin či s kardiovaskulárním onemocněním. TDM se v současnosti doporučuje při podávání:

• stabilizátorů nálady, jako jsou lithium, karbamazepin, valproát a lamotrigin;
• antipsychotik, zejména amisulpridu, klozapinu, olanzapinu, flufenazinu a haloperidolu;
• kognitiv, především donepezilu, ale ve specifických situacích také galantaminu, rivastigminu a memantinu.

   

Obr.  Princip individualizace farmakoterapie pomocí prediktivního farmakogenetického testování a následného sledování pomocí TDM

  

     

Závěr

V současnosti nejsou genetická vyšetření rutinní součástí péče o duševně nemocné pacienty. V dohledné budoucnosti představuje prediktivní genotypizace CYP2C19 a/nebo CYP2D6 před zahájením farmakoterapie s následným sledováním pomocí TDM asi nejlépe dosažitelný způsob přizpůsobení psychiatrické léčby na míru organismu každého pacienta. Cílem je zajistit optimální expozici léčivu, a tím ideálně zlepšit účinnost, bezpečnost a klinické výsledky terapie. Nezbytný je však další výzkum v této oblasti jak z pohledu genetiky, tak z pohledu klinického a ekonomického.

(jam)

Zdroje:
1. Jukić M., Milosavljević F., Molden E., Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenomics in treatment of depression and psychosis: an update. Trends Pharmacol Sci 2022; 43 (12): 1055–1069, doi: 10.1016/j.tips.2022.09.011.
2. Češková E., Šilhán P., Kacířová I. a kol. Terapeutické monitorování léčiv. Doporučené postupy psychiatrické péče. Psychiatrická společnost ČLS JEP, 13. 9. 2018. Dostupné na: https://postupy-pece.psychiatrie.cz/lecba/monitorovani-lecby-psychofarmaky/terapeuticke-monitorovani-leciv-v-psychiatrii
3. Greden J. F., Parikh S. V., Rothschild A. J. et al. Impact of pharmacogenomics on clinical outcomes in major depressive disorder in the GUIDED trial: a large, patient- and rater-blinded, randomized, controlled study. J Psychiatr Res 2019; 111: 59–67, doi: 10.1016/j.jpsychires.2019.01.003.
4. Perlis R. H., Dowd D., Fava M. et al. Randomized, controlled, participant- and rater-blind trial of pharmacogenomic test-guided treatment versus treatment as usual for major depressive disorder. Depress Anxiety 2020; 37 (9): 834–841, doi: 10.1002/da.23029.
5. Bradley P., Shiekh M., Mehra V. et al. Improved efficacy with targeted pharmacogenetic-guided treatment of patients with depression and anxiety: a randomized clinical trial demonstrating clinical utility. J Psychiatr Res 2018; 96: 100–107, doi: 10.1016/j.jpsychires.2017.09.024.
6. Perez V., Salavert A., Espadaler J. et al. Efficacy of prospective pharmacogenetic testing in the treatment of major depressive disorder: results of a randomized, double-blind clinical trial. BMC Psychiatry 2017; 17 (1): 250, doi: 10.1186/s12888-017-1412-1.
7. Oslin D. W., Lynch K. G., Shih M.-C. et al. Effect of pharmacogenomic testing for drug-gene interactions on medication selection and remission of symptoms in major depressive disorder: the PRIME care randomized clinical trial. JAMA 2022; 328 (2): 151–161, doi: 10.1001/jama.2022.9805.