Léčba venetoklaxem se již stala standardem v terapii CLL jak u nově diagnostikovaných pacientů, tak u relabujících či refrakterních onemocnění. Venetoklax je lékem volby také u AML – zejména u starších pacientů, u nichž není možné podat intenzivní terapii, případně před alogenní transplantací.
Nabízíme stručné shrnutí všeho podstatného, co na sympoziu zaznělo. Zároveň u každého sdělení naleznete minirozhovor s přednášejícím v audio a textové verzi.
MUDr. Peter Turcsányi, Ph.D.
Hemato-onkologická klinika LF UP a FN Olomouc
Venetoklax v kombinaci s obinutuzumabem (Ven+Obi) je indikovaný k terapii dospělých pacientů s dosud neléčenou chronickou lymfocytární leukémií (CLL).
V kombinačním režimu s obinutuzumabem k léčbě dospělých s dříve neléčenou chronickou lymfocytární leukémií (CLL) a komorbiditami, v jejichž důsledku nemohou podstoupit léčbu na bázi fludarabinu v plné dávce. Jedná se o pacienty ve výkonnostním stavu 0–1 dle ECOG. Přípravek je hrazen do vyčerpání 12 cyklů terapie nebo do progrese onemocnění či výskytu nepřijatelné toxicity, dle toho, co nastane dříve, u nemocných s významnými komorbiditami (např. skóre komorbidit CIRS > 6) či clearance kreatininu < 70 ml/min, kteří tedy nejsou vhodní k léčbě plnodávkovým protokolem FCR.
Ke schválení této indikace došlo na podkladě studie CLL14, v níž se ukázalo, že venetoklax pomáhá dosahovat hlubokých odpovědí. Po ukončení léčby bylo potvrzeno 50 % kompletních remisí, většina pacientů dosáhla negativity minimální reziduální nemoci (MRD), což bylo spojeno s delším přežitím bez progrese (PFS).
Ještě zásadnější je dlouhodobý efekt léčby, kdy ještě 6 let po randomizaci ve studii CLL14 dosahovalo PFS 53 %, období bez další léčby (TTNT) 65 % a celkové přežití (OS) činilo 79 %.
Mezi nejčastější nežádoucí příhody stupně 3/4 patřila neutropenie. Syndrom nádorového rozpadu (TLS) se objevil u 3 pacientů v rameni Ven+Obi a u 5 na chlorambucilu + obinutuzumabu (Clb+Obi), avšak ani jedna z příhod nedosáhla Howardových kritérií pro klinický TLS.
Léčba venetoklaxem se ukázala jako účinná rovněž u vysoce rizikových nemocných s mutací TP53 a delecí 17p, u nichž medián PFS činil v průměru 52 měsíců.
Dr. Turcsányiho jsme se zeptali na praktické zkušenosti u pacientů v 1. linii léčby CLL:
Jaké jsou vaše zkušenosti s používáním režimu venetoklax + obinutuzumab v 1. linii u dosud neléčených pacientů s CLL? Jaký pacient je „ideální“ pro tento režim?
S tímto režimem máme velmi dobré zkušenosti a považuji ho za bezpečnou modalitu s velmi dobrou léčebnou odpovědí. Ideálním pacientem je vlastně každý, kdo se pro tento režim hodí – zejména to jsou nemocní, kteří mají nějakou kardiální komorbiditu. Trochu nás mrzí, že indikace k léčbě není rozšířena o mladé pacienty bez zásadních komorbidit, protože skýtá mnohem větší výhody než dosavadní režimy určené pro tuto populaci – což je kombinace imunochemoterapie.
Časově omezená terapie přináší mnoho benefitů nejen pro pacienty. Kde vidíte její největší přednosti?
Má to několik aspektů. Prvním z nich je kvalita života. Léčba trvá 1 rok a pacient nemusí myslet dlouhá léta na to, aby užíval nějaké léky a že je léčen. Dalším aspektem je spektrum nežádoucích účinků, které, pokud by se vyskytly, trvají jen po časově omezenou dobu a nemusíme se jimi zabývat v dalším období. Mezi obecné nežádoucí účinky patří rovněž zhoršení imunity, respektive pokles imunoglobulinů při terapii CLL. Mluví se také o klonální evoluci u CLL při dlouhodobé chronické léčbě. Z tohoto pohledu poskytuje časově omezená terapie značné výhody. V neposlední řadě je velmi výhodná i finanční stránka této časově omezené léčby.
MUDr. Anna Panovská, Ph.D.
Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno
Venetoklax v kombinaci s rituximabem je indikovaný k terapii dospělých pacientů s CLL, kteří dostali minimálně jednu předchozí léčbu.
V kombinačním režimu s rituximabem u dospělých pacientů s relabující či refrakterní chronickou lymfocytární leukémií (CLL) a výkonnostním stavem 0–1 dle ECOG, kteří splňují alespoň 1 z následujících kritérií:
a) refrakternost k poslední léčbě
b) relaps onemocnění do 24 měsíců po ukončení předcházející léčby
c) relaps onemocnění a nevhodnost pro chemo-imunoterapii
d) prokázaná mutace TP53 nebo del17p
Přípravek je hrazen do progrese onemocnění (tj. i po vyčerpání 6 předepsaných cyklů rituximabu) nebo do projevů nepřijatelné toxicity, nejdéle po dobu 24 měsíců od 1. dne 1. cyklu s podáním rituximabu, dle toho, co nastane dříve.
Režim venetoklax + rituximab je vysoce účinný u pacientů ve 2. linii léčby CLL. Je efektivní i u těch, kteří mají negativní molekulárně genetické změny. Uvedená léčba je dobře tolerovaná a její předností je i možnost časově omezeného podávání, které je mezi pacienty s CLL velmi vítané. Většina jich při terapii venetoklaxem dosahuje negativity MRD, která je spojená s až 95% pravděpodobností 5letého přežití. Když tyto výsledky srovnáme s dřívějšími možnostmi terapie v roce 2019 (63 %), představuje to dramatické zlepšení prognózy pacientů s CLL.
Dr. Panovské jsme se zeptali na praktické zkušenosti u pacientů ve 2. linii léčby CLL:
Jaké jsou vaše zkušenosti s režimem venetoklax + rituximab u nemocných v 2. a dalších liniích léčby CLL? Kteří pacienti z tohoto režimu mohou nejvíce profitovat?
Z mého pohledu z léčby kombinací venetoklax + rituximab profituje naprostá většina pacientů. Mohu tuto otázku i otočit a říci, že pouze malá skupina není v době relapsu CLL vhodná k léčbě tímto režimem. Zejména jsou to nemocní se závažnou renální insuficiencí, u kterých se můžeme obávat zhoršení tohoto stavu při zahájení aplikace venetoklaxu. Pak jsou to nemocní s přítomností defektu genu TP53, zejména delece 17p, u nichž jsou výsledky inferiorní ve srovnání například s kontinuální léčbou inhibitory BTK. Jinak z režimu profituje naprostá většina pacientů, tedy osoby starší, s komorbiditami… Máme pestrou konkomitantní terapii, kdy jsme schopni pracovat s redukcí dávek venetoklaxu, případně s úpravou konkomitantní medikace po konzultaci s příslušnými specialisty.
Takže tuto terapii mohu ve 2. a dalších liniích nabídnout většině pacientů, a to ze 3 zásadních důvodů: Jednak je to léčba vysoce účinná, a to i u geneticky nepříznivých změn. Dále je velmi dobře tolerovaná – máme jasné a známé spektrum nežádoucích účinků a víme, jakým způsobem s nimi můžeme pracovat. V neposlední řadě, a to je velmi důležité, je to léčba časově omezená. Nabízí tedy terapii po určitou dobu a následně lékové prázdniny, po kterých v CLL komunitě stále více toužíme.
Na vašem pracovišti se věnujete stanovení minimální reziduální nemoci. Můžete objasnit, jaký význam má negativita MRD v terapii CLL?
Dosažení negativity neboli nedetekovatelnosti MRD je nezávislým prognostickým markerem, a to v pozitivním smyslu. Pacienti, kteří dosáhnou negativity MRD, mají delší dobu do progrese a nutnosti další terapie. Bez ohledu na to, jaký typ léčby dostanou. Minimální zbytková nemoc je důležitá i jako kvalitní nástroj pro sledování léčebné odpovědi a také jsme schopni časně zachytit postupnou progresi onemocnění. To znamená zachycení změny na MRD pozitivitu, což se děje vždy dříve, než dojde k symptomatickému relapsu CLL.
Pro monitorování MRD používáme dva přístupy. Zaprvé je to flowcytometrická analýza – tato metoda je praktičtější pro reálnou hematologickou praxi, má velmi vysokou citlivost a je schopná detekovat MRD až na úroveň 10−5. Druhou možností jsou molekulárně genetické metody, například pacient-specifické proby na přestavbu IgH. Tyto metody jsou časově náročnější i nákladnější. Využíváme je například u jedinců, u nichž monitorujeme nemoc po alogenní transplantaci.
Na závěr lze tedy shrnout, že v dnešní době máme modality terapie, které jsou schopné u CLL navodit vysokou míru negativity MRD (ve studii MURANO to bylo 64 % účastníků), a díky tomu výrazně prodlužujeme dobu do další terapie a další progrese.
doc. MUDr. Barbora Weinbergerová, Ph.D.
Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno
Venetoklax v kombinaci s hypomethylační látkou je indikovaný k léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií (AML), kteří nejsou způsobilí k intenzivní chemoterapii.
Venetoklax je hrazen v kombinaci s azacitidinem u nově diagnostikovaných dospělých s akutní myeloidní leukémií, kteří nejsou způsobilí pro intenzivní chemoterapii. Jedná se o pacienty, kteří dosud nebyli léčeni hypomethylačními látkami. Přípravek je hrazen do progrese onemocnění či výskytu nepřijatelné toxicity, dle toho, co nastane dříve.
Naději na delší přežití přinesl režim venetoklaxu s azacitidinem (Ven+Aza). V registrační studii VIALE-A byla prokázána vysoká míra léčebné odpovědi (> 60 %) a signifikantní prodloužení přežívání. Pacienti s AML na této léčebné kombinaci jsou nyní sledováni i v rámci probíhajícího projektu České leukemické skupiny – pro život (CELL), přičemž snahou odborníků je najít ideální molekulární marker minimální reziduální nemoci (MRD) a optimalizovat terapii.
Jednou z výzev, s nimiž se lékaři často potýkají, je toxicita terapie Ven+Aza. Překonat ji lze redukcí dávek a odkladem dalšího cyklu léčby. Potvrzují to i reálná data z FN Brno, která hodnotila efekt této terapie u 102 pacientů s AML. Z celkového počtu 394 cyklů byla provedena redukce ve 258 (65 %) případech. Potvrzuje se však, že účinnost bývá zachována i při této redukci, která navíc předchází nutnosti předčasně terapii ukončit. Ukázalo se též, že počet pacientů, kteří potřebují transplantaci krvetvorných buněk, klesá s tím, jak dosahují léčebné odpovědi na kombinaci Ven+Aza.
Na podkladě dat z reálné praxe se doporučuje provádět antimykotickou profylaxi u tohoto režimu pouze u rizikových pacientů. Léčbu AML je třeba správně indikovat a ušít na míru. S cílem objektivizovat stav pacientů pro výběr terapie AML se v rámci projektu CELL hodnotí rovněž geriatrické syndromy, které ovlivňují průběh a toleranci léčby.
Docentky Weinbergerové jsme se zeptali na praktické zkušenosti u pacientů s AML:
Jaké jsou vaše zkušenosti s venetoklaxem v kombinaci s azacitidinem u pacientů s nově diagnostikovanou AML, kteří nejsou způsobilí k intenzivní chemoterapii? Kde vidíte největší přednosti tohoto režimu a čemu by se měla věnovat zvýšená pozornost?
Venetoklax s azacitidinem v podstatě úplně změnil léčebné možnosti a výsledky nemocných s AML, kteří nejsou způsobilí k intenzivní léčbě. A to ve smyslu vysoké míry dosažení léčebné odpovědi a významného zlepšení přežívání těchto pacientů. Zároveň můžeme tento režim u některých využít pro přemostění k alogenní transplantaci a transplantovat i starší komorbidní nemocné s AML – a takto dále zlepšit jejich výsledky.
Svízele nebo úskalí tohoto režimu osobně vidím v jeho toxicitě, kterou je nutno řešit v běžné klinické praxi. U pacientů, kteří dosáhnou kompletní remise, se nemusíme bát redukce dávky léků, redukce dávkovacího schématu a použití granulocytárních růstových faktorů ke zkrácení doby neutropenie, a tím zachování frekvence dávkovacího schématu, tedy 28denního léčebného cyklu.
Kde kromě pacientů s nově diagnostikovanou AML ještě využíváte režim venetoklax s azacitidinem? A jaký vývoj v léčbě AML očekáváte v následujících letech?
Venetoklax s azacitidinem využíváme s výhodou u nemocných, kteří zrelabují. Ať již po první kompletní remisi, po primární léčbě s alogenní transplantací nebo bez ní, kde tato kombinace dokáže navodit v podstatě druhou kompletní remisi. Je to samozřejmě po schválení revizním lékařem o hrazení této terapie. Dále lze venetoklax využít v kombinaci se záchrannými režimy u pacientů s klasickým režimem FLAG-IDA nebo HAM. A v rámci studií máme možnost vyzkoušet si tuto kombinaci v udržovací terapii u pacientů v první kompletní remisi po primární léčbě s alogenní transplantací nebo bez ní.
O závěrečné shrnutí jsme požádali profesora Tomáše Papajíka:
Jak ovlivnil venetoklax terapii CLL a AML v Česku a jaký očekáváte vývoj v následujících letech?
Sympozium na tyto otázky přineslo odpovědi, které vycházejí z dat velkých klinických studií. Ty jsou již zralé v oblasti CLL, ale zrají i v oblasti terapie AML. To je zajímavé z hlediska potenciálu venetoklaxu v léčbě nádorových onemocnění krvetvorby. Data jsou opravdu natolik přesvědčivá, že venetoklax zásadně ovlivnil terapii CLL ve světě i v Česku v reálné praxi, kde ho můžeme podávat jak v 1. linii, tak u relabujících/refrakterních pacientů s nepříznivou prognózou.
Lék je velmi dobře tolerován, může se kombinovat s monoklonálními protilátkami a jeho výhodou je kromě jiného, že terapie je časově omezená. Probíhá tedy určitou dobu a po dosažení velmi dobré odpovědi, a to na úrovni negativity buněk CLL kolujících v periferní krvi, má pacient velmi dlouhé lékové prázdniny. To znamená, že dále je jen sledován, což zvyšuje kvalitu jeho života – to je nesporné.
U AML tento lék znamenal také revoluční změnu, zejména v kombinaci s azacitidinem, a to u nemocných, u nichž jsme nebyli schopni podat účinnou léčbu například pro jejich věk či komorbiditu. Tam zaznamenal terapeutickou odpověď až u dvou třetin nemocných a prodloužil jejich přežití. U mladších pacientů, kteří zrelabovali, mohl být použit jako režim, jenž zredukoval leukemickou nálož a umožnil pacienty vést k alogenní transplantaci krvetvorných buněk.
Vývoj, který očekávám, by měly představovat nové kombinační režimy, nové indikace a nová použití jak v léčbě CLL, tak u AML.
MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz
