Stárnutí vede k postupnému úpadku funkce a struktury tkání v celém organismu, což dramaticky zvyšuje riziko většiny chronických onemocnění. Podrobné studie molekulárních změn souvisejících se stárnutím prokázaly u myší, že pro jednotlivé orgány se trajektorie i načasování procesů stárnutí liší, stejně jako jejich odolnost vůči nemocem.
Dosud není známo, k jakým změnám na molekulární úrovni dochází v souvislosti se stárnutím jednotlivých lidských orgánů. Autoři prezentované studie proto zkoumali plazmatické koncentrace proteinů pocházejících ze specifických orgánů, aby mohli zanalyzovat orgánově specifické stárnutí u živých lidí. Využili přitom již zavedenou klinickou praxi, která běžně využívá specifické plazmatické proteiny jako minimálně invazivní markery zdraví jednotlivých orgánů (například jaterní transaminázy).
Vědci využili stanovení 4979 proteinů u celkem 5676 dospělých různého věku z 5 nezávislých kohort, na základě něhož s pomocí dat z masivního orgánového sekvenování RNA v rámci projektu Genotype-Tissue Expression zmapovali možný orgánově specifický plazmatický proteom. Toto mapování poté použili k trénování modelu stárnutí orgánů.
Geny byly klasifikovány jako „orgánově obohacené”, pokud byly v jednom orgánu ve srovnání s jakýmkoliv jiným orgánem exprimovány alespoň čtyřnásobně. Z celkového množství plazmatických proteinů odpovídalo této definici 856 (18 %) z nich, největší množství orgánově obohacených proteinů přitom pocházelo z mozkové tkáně.
Již dříve bylo zjištěno, že plazmatické proteiny lze použít k trénování modelů strojového učení pro odhad chronologického věku v nezávislých kohortách. Model stárnutí vytváří pro každého jednotlivce „věkový rozdíl”, což představuje jeho biologický věk ve vztahu k jiným stejně starým vrstevníkům. Několik studií demonstrovalo souvislosti mezi věkovými rozdíly a rizikem úmrtí nebo jinými onemocněními souvisejícími s věkem, což podporuje hypotézu, že vypočtený věkový rozdíl obsahuje informace o relativním biologickém stárnutí.
Ačkoliv by se dalo předpokládat, že extrémní stárnutí v jednom orgánu by mohlo být předzvěstí extrémního stárnutí i v jiných orgánech, výsledky studie amerických vědců to neprokázaly. Celkem 18,4 % sledované populace vykazovalo značně zvýšený biologický věk v jednom ze studovaných orgánů a pouze 1,7 % kohorty vykazovalo extrémní stárnutí ve více orgánech.
Jediný konzistentní typ multiorgánového extrémního stárnutí byl definován extrémními rozdíly v lipidovém, mozkovém, srdečním, imunitním a jaterním věku a věku na úrovni celého organismu.
Orgánové extrémní stárnutí (ageotyp) bylo spojeno se specifickými chorobnými stavy. Stárnutí ledvin bylo nejvýrazněji asociováno s metabolickými onemocněními (diabetes, obezita, hypercholesterolémie, hypertenze). U jedinců s hypertenzí byl ledvinový věk přibližně o rok vyšší než u jejich vrstevníků, zatímco u jedinců s diabetem byly ledviny přibližně o 1,3 roku starší.
Stárnutí srdce bylo dle očekávání nejvýrazněji asociováno se srdečními onemocněními (fibrilace síní a infarkt myokardu), svalový ageotyp nejčastěji s poruchami chůze, ageotyp mozku nejvýrazněji s cerebrovaskulárními onemocněními a stárnutí na úrovni celého organismu nejsignifikantněji souviselo s Alzheimerovou chorobou (AD). Například infarkt myokardu a AD byly spojeny s urychleným stárnutím prakticky všech orgánů, přičemž jiná onemocnění měla dopad na konkrétní orgán nebo podskupinu orgánů.
Výsledky také naznačují, že časný pokles kognitivních funkcí je spojen s vaskulární kalcifikací, změnami extracelulární matrix a odlučováním synaptických proteinů.
Zrychlené stárnutí orgánů přináší o 20–50 % vyšší riziko úmrtí a orgánově specifická onemocnění souvisejí s rychlejším stárnutím těchto orgánů. U jedinců se zrychleným stárnutím srdce bylo zjištěno 250% zvýšení rizika srdečního selhání. Zrychlené stárnutí mozku a cév předpovídají progresi AD stejně silně jako plazmatický fosforylovaný protein tau (pTau-181), který je považovaný za současný nejlepší krevní biomarker pro AD.
Analýzu plazmatického proteomu ve spojení se strojovým učením lze využít pro neinvazivní měření orgánového zdraví a stárnutí. Jednotlivé orgány stárnou různou rychlostí a tyto individuální rozdíly mohou pomoci s odhadem rizika budoucího onemocnění.
(lexi)
Zdroj: Oh H., Rutledge J., Nachun D. et al. Organ aging signatures in the plasma proteome track health and disease. Nature 2023 Dec; 624 (7990): 164–172, doi:10.1038/s41586-023-06802-1.
