Nové registrace EMA (26)

Souhrn

Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) Evropské lékové agentury vydal v rámci posledních zasedání několik kladných stanovisek k registraci inovativních léčiv. Mezi ně patří brensocatib (Brinsupri), perorální inhibitor DPP-1 pro léčbu bronchiektazií nesouvisejících s cystickou fibrózou u pacientů s častými exacerbacemi, a rilzabrutinib (Wayrilz), reverzibilní inhibitor BTK pro terapii refrakterní imunitní trombocytopenie. V oblasti prevence RSV infekcí byl doporučen přípravek Enflonsia obsahující clesrovimab, dlouhodobě působící monoklonální protilátku pro novorozence a kojence během první RSV sezony. Pro léčbu generalizované myasthenia gravis získal pozitivní stanovisko přípravek Imaavy s nipocalimabem, blokátorem FcRn receptoru. V gynekologii pak CHMP doporučil registraci přípravku Lynkuet s elinzanetantem, nehormonálním antagonistou NK-1/NK-3 receptorů, určeného k léčbě středně závažných až závažných vazomotorických příznaků spojených s menopauzou nebo adjuvantní endokrinní terapií karcinomu prsu.

Uvedená kladná stanoviska Výboru pro humánní léčivé přípravky Evropské lékové agentury, která jsou krátce představena v perexu, podrobněji rozebírá následující text.

Bronchiektazie nesouvisející s cystickou fibrózou

Bronchiektazie nesouvisející s cystickou fibrózou (non-cystic fibrosis bronchiectasis, NCFB) je chronické onemocnění charakterizované dilatací bronchiál­ního stromu, opakovanými infekcemi a progresivním poškozením plicní tkáně. Patogeneze je úzce spojena s neutrofilní zánětlivou odpovědí, která zvyšuje riziko exacerbací a urychluje progresi onemocnění. Klíčovou roli v tomto procesu hrají neutrofilové serinové proteázy (NSP), zejména neutrofilová elastáza, katepsin G a proteináza 3.

Brensocatib (Brinsupri) je perorální, kompetitivní a reverzibilní inhibitor enzymu dipeptidylpeptidázy 1 (DPP-1). Inhibicí DPP-1 dochází ke snížení aktivity NSP, čímž se omezuje destruktivní zánětlivá odpověď v dýchacích cestách. Přípravek bude dostupný ve formě potahovaných tablet o síle 25 mg.

Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) aktuálně přijal kladné stanovisko k jeho registraci v rámci zrychleného posuzovacího řízení v indikaci NCFB u pacientů ve věku 12 let a starších, kteří prodělali dvě nebo více exacerbací v předchozích 12 měsících.

Ve svém rozhodnutí se opírá mj. o výsledky klinické studie ASPEN,¹ což byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III. Zařazeno do ní bylo 1721 pacientů (1680 dospělých a 41 adolescentů), kteří byli randomizováni k podávání brensocatibu v dávce 10 mg nebo 25 mg 1×  denně nebo placeba po dobu 52 týdnů. Ukázalo se, že léčba brensocatibem významně snižuje riziko exacerbací –⁠ roční míra exacerbací byla 1,02 u dávky 10 mg, 1,04 u dávky 25 mg oproti 1,29 u placeba. Poměr četností činil 0,79 (95% CI: 0,68–0,92; p = 0,004) pro 10 mg a 0,81 (95% CI: 0,69–0,94; p = 0,005) pro 25 mg. Čas do první exacerbace byl prodloužen (HR: 0,81 pro 10 mg a 0,83 pro 25 mg) a podíl pacientů bez exacerbace v týdnu 52 byl vyšší u brensocatibu (48,5 %) než u placeba (40,3 %). Pokles FEV₁ byl menší u brensocatibu (–24 ml u 25 mg) než u placeba (–62 ml), rozdíl oproti placebu činil +38 ml (p = 0,04) pro dávku 25 mg. Bezpečnostní profil byl obecně příznivý, s obdobnou incidencí nežádoucích účinků mezi skupinami, kromě vyššího výskytu hyperkeratózy u brensocatibu.¹

Rilzabrutinib a trombocytopenie

Výbor pro humánní léčivé přípravky dále vydal kladné stanovisko k registraci přípravku Wayrilz, jehož účinnou látkou je rilzabrutinib, k léčbě imunitní trombocytopenie (ITP) u dospělých pacientů refrakterních na jiné léčebné postupy, a to ve formě potahovaných tablet o síle 400 mg. Rilzabrutinib je kovalentní, reverzibilní inhibitor Brutonovy tyrosin­kinázy (BTK), jenž zasahuje do několika patofyziologických mechanismů ITP –⁠ inhibuje aktivaci B-lymfocytů, přerušuje FcγR-mediovanou fagocytózu a může zmírňovat chronický zánět. Tímto multi­modulačním účinkem ovlivňuje auto­imunitní destrukci trombocytů a představuje novou cílenou strategii léčby.

Účinnost a bezpečnost rilzabrutinibu byla hodnocena ve studii fáze III LUNA3, která zahrnovala 202 dospělých pacientů s perzistující nebo chronickou ITP po předchozí léčbě.² Pacienti byli randomizováni k podávání rilzabrutinibu 400 mg 2× denně (n = 133) nebo placeba (n = 69) po dobu 24 týdnů. Medián věku činil 47 let, 63 % pacientů byly ženy, medián trvání ITP byl 7,7 roku a 28 % podstoupilo splenektomii. Primární cíl –⁠ trvalá odpověď počtu trombocytů (≥ 50 × 10⁹/l po dobu alespoň dvou třetin z posledních 12 týdnů bez záchranné léčby) –⁠ byl dosažen u 23 % pacientů léčených rilzabrutinibem oproti 0 % v placebové skupině (p < 0,0001). Celková odpověď během prvních 12 týdnů byla zaznamenána u 64 % pacientů na rilzabrutinibu vs. 32 % na placebu, medián doby do první odpovědi činil 15 dní. Rilzabrutinib významně snížil potřebu záchranné léčby o 52 %, zlepšil skóre krvácení a vedl k trvalému zlepšení fyzické únavy. Nežádoucí účinky byly převážně mírné (stupeň 1–2), nejčastěji průjem, nauzea, bolest hlavy, bolesti břicha, artralgie a nazofaryngitida.²

Kromě ITP se rilzabrutinib zkoumá i u dalších autoimunitních onemocnění. Ve studii RILECSU fáze II u pacientů s chronickou spontánní urtikarií (CSU) refrakterní na H₁-antihistaminika prokázal rychlý nástup účinku a významné zlepšení symptomů. Po 12 týdnech léčby rilzabrutinibem v dávce 1200 mg denně došlo k výraznému snížení skóre svědění (ISS7) a aktivity urtikarie (UAS7) oproti placebu (rozdíl −3,44 a −6,75 bodu; p = 0,02). Zlepšení bylo patrné již od prvního týdne a bylo doprovázeno poklesem biomarkerů spojených s aktivací mastocytů. Bezpečnostní profil byl příznivý, nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem, nauzea a bolest hlavy.³

Další oblastí výzkumu je pemphigus vulgaris a foliaceus. Ve studii PEGASUS fáze III byl rilzabrutinib podáván v dávce 400 mg 2× denně v kombinaci s nízkou dávkou kortikosteroidů. Primární cíl –⁠ kompletní remise od 29. do 37. týdne při dávce kortikosteroidů ≤ 10 mg/den –⁠ nebyl statisticky významně dosažen (24 % vs. 18 % u placeba; p = 0,45). Přesto sekundární analýzy naznačily trend ke snížení potřeby kortikosteroidů, prodloužení trvání remise a rychlejší dosažení první remise. Bezpečnostní profil byl srovnatelný s placebem. Prespe­cifikovaná citlivostní analýza při přísnější definici dávky kortikosteroidů (≤ 5 mg/ den) podporuje BTK inhibici jako perspektivní terapeutický přístup u pemfigu.⁴

Tyto výsledky ukazují, že rilzabrutinib má potenciál stát se významnou součástí léčby nejen refrakterní ITP, ale i dalších autoimunitních onemocnění, kde hraje roli patologická aktivace B buněk a masto­­­cytů. Jeho rychlý nástup účinku, trvalá odpověď a příznivý bezpečnostní profil potvrzují BTK inhibici jako slibnou strategii cílené imunomodulace.

Další nástroj v prevenci RSV infekcí

Respirační syncytiální virus (RSV) je hlavní příčinou závažných infekcí dolních cest dýchacích u kojenců. U dětí mladších než jeden rok způsobuje RSV celosvětově odhadem 12,9 milionu infekcí dolních cest dýchacích a přibližně 2,2 milionu hospitalizací ročně. V zemích s vysokými příjmy je RSV nejčastější příčinou hospitalizací kojenců, zatímco v zemích s nízkými a středními příjmy představuje častou příčinu úmrtí. Nejvyšší riziko závažné RSV infekce je v prvních šesti měsících života, kdy je prevence nejvíce potřebná. Ačkoli předčasně narozené děti a kojenci s komorbiditami jsou predisponováni k těžkému průběhu, většina hospitalizací se týká donošených zdravých kojenců.⁵

V poslední době byly schváleny dvě preventivní strategie –⁠ monoklonální protilátka nirsevimab (Beyfortus, Sanofi) a mateřská bivalentní vakcína proti prefuznímu F proteinu (Abrysvo, Pfizer). Nově se objevuje další možnost –⁠ dlouhodobě působící monoklonální protilátka clesrovimab.

Výbor CHMP přijal kladné stanovisko a doporučil udělení rozhodnutí o registraci této léčivé látce v přípravku Enflon­sia, určenémk prevenci onemocnění dolních cest dýchacích způsobených respiračním RSV u novorozenců a kojenců během jejich první RSV sezony. Enflonsia bude dostupná jako roztok pro injekci o síle 105 mg v předplněných injekčních stříkačkách.

Clesrovimab je plně humánní neutralizační monoklonální protilátka třídy IgG1κ se třemi aminokyselinovými substitucemi v oblasti Fc, které zvyšují vazbu na neonatální Fc receptor, což vede k prodlouženému poločasu v séru. Mechanismus účinku spočívá v zajištění pasivní imunity prostřednictvím cílené vazby na fúzní protein RSV na vnější membráně viru, čímž se zabrání jeho vstupu do buněk.

Účinnost a bezpečnost clesrovimabu byla hodnocena ve velké randomizované studii, do níž bylo zařazeno 3614 zdravých kojenců, donošených i nedonošených, vstupujících do první RSV sezony. Tito byli v poměru 2 : 1 randomizováni k jednorázové intramuskulární dávce clesrovimabu 105 mg nebo placeba. Primárním ukazatelem účinnosti byla RSV asociovaná infekce dolních cest dýchacích vyžadující lékařskou péči do 150 dnů po podání. Taková infekce byla zjištěna u 60 z 2398 dětí ve skupině clesrovimabu (2,6 %) a u 74 z 1201 dětí ve skupině placeba (6,5 %), což odpovídá relativní účinnosti 60,4 % (95% CI: 44,1–71,9; p < 0,001). Hospitalizace pro RSV byla zaznamenána u 9 dětí ve skupině clesrovimabu a u 28 dětí ve skupině placeba, což představuje účinnost 84,2 % (95% CI: 66,6–92,6; p < 0,001). Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 11,5 % dětí ve skupině clesrovimabu a u 12,4 % ve skupině placeba. Ponejvíce zahrnovaly bolest, erytém a otok v místě vpichu a vyrážku.⁶

Inovace v léčbě myasthenia gravis

Generalizovaná myasthenia gravis je chronické autoimunitní onemocnění spojené s funkčním postižením, které se vyznačuje kolísající svalovou slabostí. Přibližně 95 % pacientů s generalizovanou formou je pozitivních na protilátky –⁠ z toho asi 85 % na protilátky proti acetylcholinovému receptoru (AChR), přibližně 8 % na protilátky proti svalově specifické tyrosinkináze (MuSK) a 1–2 % na protilátky proti proteinu LRP4. Tyto IgG protilátky narušují cholinergní přenos na nervosvalové ploténce. Zátěž spojená s tímto onemocněním, zahrnující farmakoterapii, ambulantní kontroly, hospitalizace a intenzivní péči, je značná a vyšší než u mnoha jiných chronických neurologických chorob. Konvenční léčebné postupy jsou často spojeny s výraznými nežádoucími účinky a dlouhou latencí nástupu účinku, což zdůrazňuje potřebu nových terapií, které jsou bezpečné a poskytují dlouhodobou kontrolu onemocnění.^7,8

CHMP aktuálně doporučil udělení rozhodnutí o registraci léčivého přípravku Imaavy obsahujícího léčivou látku nipocalimab, jenž je určen k léčbě generalizované myasthenia gravis, a to jako koncentrát pro přípravu infuzního roztoku. Nipocalimab je humánní monoklonální protilátka třídy IgG1, která se váže na neo­natální Fc receptor (FcRn), čímž snižuje hladiny cirkulujících imunoglobulinů G, včetně patogenních IgG autoprotilátek.

Účinnost a bezpečnost nipocalimabu byla recentně hodnocena ve studii fáze III Vivacity-MG3, která byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná a probíhala v 81 centrech v 17 zemích. Nemocní s generalizovanou myasthenia gravis (n = 196) nedostatečně kontrolovanou standardní terapií (MG-ADL skóre ≥ 6) byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání nipocalimabu (počáteční dávka 30 mg/kg, následně 15 mg/kg každé dva týdny) nebo placeba, vždy v kombinaci se standardní léčbou, po dobu 24 týdnů. Průměrná změna MG-ADL skóre činila −4,70 ve skupině nipocalimabu oproti −3,25 ve skupině placeba, rozdíl −1,45 (95% CI: −2,38 až −0,52; p = 0,0024), což potvrzuje statisticky významný přínos nipocalimabu. Výskyt nežádoucích účinků byl podobný v obou skupinách (84 %), nejčastěji infekce (43 %) a bolest hlavy (14 % vs. 17 %). Aktuálně probíhající otevřená fáze studie poskytne údaje o dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti.⁹

NK-1 receptory vhodným cílem pro léčbu klimakterického syndromu

Vazomotorické příznaky, jako jsou návaly horka a noční pocení, jsou velmi časté u žen v období menopauzy v důsledku změn gonadálních hormonů, které narušují regulaci tělesné teploty. Tyto projevy jsou nejčastěji středně závažné až závažné a významně zhoršují kvalitu života, a to jak po stránce fyzické, tak psychické. Hormonální terapie je v současnosti považována za léčbu volby, avšak její poměr přínosů a rizik se liší podle věku, doby od nástupu menopauzy a délky podávání. U žen starších 60 let je tento poměr méně příznivý vzhledem k vyššímu riziku koronárního onemocnění, cévní mozkové příhody, žilní tromboembolie a demence. Navíc je systémová hormonální terapie kontraindikována u pacientek s akutním onemocněním jater, nevysvětleným vaginálním krvácením, akutním kardiovaskulárním onemocněním a karcinomem prsu. Tyto skutečnosti zdůrazňují potřebu nehormonálních alternativ, které jsou účinné a bezpečné.

CHMP proto nyní doporučuje registraci přípravku elinzanetantu (Lynkuet), určeného k léčbě středně závažných až závažných vazomotorických příznaků, a to ve formě měkkých tobolek. Elinzanetant je nehormonální, selektivní antagonista receptorů neurokininu 1 (NK-1) a neurokininu 3 (NK-3). Blokádou těchto receptorů se předpokládá normalizace neuronální aktivity v hypotalamu, která se podílí na regulaci termoregulace a spánku.

Účinnost a bezpečnost elinzanetantu byla hodnocena ve třech randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III. Studie OASIS-3 zahrnovala 628 postmenopauzálních žen ve věku 40–65 let, které byly randomizovány k podávání elinzanetantu 120 mg denně nebo placeba po dobu 52 týdnů. Primárním cílem byla změna frekvence středně závažných až závažných vazomotorických příznaků oproti výchozí hodnotě ve 12. týdnu. Průměrná změna činila −5,4 epizody denně u elinzanetantu oproti −3,5 u placeba, rozdíl −1,6 epizody (95% CI: −2,0 až −1,1; p < 0,001). Deskriptivní analýzy ukázaly přetrvávající zlepšení frekvence a závažnosti příznaků po 50 týdnech a zlepšení poruch spánku a kvality života související s menopauzou po 52 týdnech. Elinzanetant nebyl spojen s hepatotoxicitou, endometriální hyperplazií ani významnými změnami kostní denzity. Nežádoucí účinky byly častější u elinzanetantu než u placeba (30,4 % vs. 14,6 %), nejčastěji somnolence, únava a bolest hlavy.^10,11

Další studie fáze III zahrnovala 474 žen ve věku 18–70 let s vazomotorickými příznaky spojenými s adjuvantní endokrinní terapií pro hormonálně receptor-pozitivní karcinom prsu nebo jeho prevenci. Nemocné byly randomizovány v poměru 2 : 1 k podávání elinzanetantu 120 mg denně po dobu 52 týdnů nebo placeba po dobu 12 týdnů následovaného elinzanetantem. Ve 4. týdnu došlo k průměrnému snížení frekvence příznaků o −6,5 epizody denně u elinzanetantu oproti −3,0 u placeba (rozdíl −3,5 epizody; 95% CI: −4,4 až −2,6; p < 0,001). Ve 12. týdnu činila změna −7,8 epizody u elinzanetantu oproti −4,2 u placeba (rozdíl –3,4 epizody; 95% CI: −4,2 až −2,5; p < 0,001). Nežádoucí účinky byly hlášeny u 69,8 % pacientek na elinzanetantu a u 62 % na placebu, nejčastěji bolest hlavy, únava a somnolence. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 2,5 % pacientek na elinzanetantu a u 0,6 % na placebu.¹²