Fetální a neonatální aloimunitní trombocytopenie


Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia

Objective:

This article shows our experience with fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia (FNAIT) on a particular patient and the difficulties we faced during the hospitalization.

Design:

Case report.

Setting:

Department of Obsterics and Gynecology 1st Faculty of Medicine, Charles University and General Faculty Hospital in Prague.

Methods:

Our experience with FNAIT therapy.

Results:

According to literature is recommended to use IVIG for FNAIT treatment. Women, who were treated by IVIG have better results, in comparison with women, who had no treatment at all. Our case is not confirming this statement, because first pregnancy of our patient terminated by IUFD, on the other hand second pregnancy was successful and she delivered healthy child.

Conclusion:

FNAIT is relatively rare disease, but if it appears, it can be dangerous for a fetus or for a new-born baby. In the worst case FNAIT can result in intracranial bleeding or prenatal death. There are limited preventive steps and available therapy produces uncertain results. The only partially accepted treatment substance is IVIG (intravenous immunoglobulins). Unfortunately, this therapy is very expensive and not accepted by some experts. This article shows our experience with FNAIT on a particular patient and the difficulties we faced during the hospitalization.

Keywords:

fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia, FNAIT, trombocytopenia, intracranial hemorrhage, misscarriage, IVIG


Autoři: A. Neumann 1;  Z. Žižka 1;  M. Koucký 1;  H. T. Bolcková 2;  P. Calda 1
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika VFN a 1. LF UK, Praha, přednosta prof. MUDr. A. Martan, DrSc. 1;  Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha, přednosta prof. MUDr. P. Cetkovský, Ph. D., MBA 2
Vyšlo v časopise: Čes. Gynek.2018, 83, č. 6 s. 448-451
Kategorie: Kazuistika

Souhrn

Cíl studie:

Cílem článku je přiblížit problematiku fetální a neonatální aloimunitní trombocytopenie (FNAIT) a na kazuistice demonstrovat obtížný management péče o pacientky s touto chorobou.

Typ studie:

Kazuistika.

Název a sídlo pracoviště:

Gynekologicko-porodnická klinika VFN a 1. LF UK v Praze.

Metodika:

Vlastní zkušenosti při léčbě pacientky s FNAIT.

Výsledky:

Dostupná literatura doporučuje k terapii FNAIT intravenózním imunoglobulinem (IVIG). Takto léčené ženy vykazují menší riziko rozvoje FNAIT oproti ženám, které léčeny nebyly. Z našeho případu toto tvrzení nemůžeme potvrdit ani vyvrátit, protože u jedné pacientky i přes léčbu dochází k IUFD, druhé těhotenství však končí porodem živého plodu.

Závěr:

FNAIT je relativně vzácné onemocnění, které může mít závažné důsledky jak pro vyvíjející se plod, tak pro novorozené dítě. Nejtěžší průběh FNAIT se projevuje intrakraniálním krvácením či perinatálním úmrtím plodu. Prevence neexistuje a terapie přináší nejednoznačné výsledky. Léčba IVIG je velmi nákladná a názory na ni nejsou jednotné. Na konkrétním případu dokumentujeme terapii těhotné s FNAIT, ale také obtíže, které tato léčba přináší.

klíčová slova

fetální a neonatální aloimunitní trombocytopenie, FNAIT, trombocytopenie, intrakraniální krvácení, IUFD, IVIG

ÚVOD

Fetální a neonatální aloimunitní trombocytopenie (FNAIT) je nejčastější příčinou fetální a neonatální trombocytopenie. Je způsobena inkompatibilitou mateřských a fetálních trombocytárních antigenů. Červené krvinky exprimují na svém povrchu antigeny, které jsou specifické pro krevní skupinu v systému AB0, Rh, Kell a další. Obdobně krevní destičky exprimují na svém povrchu antigeny, které se označují zkratkou HPA (human platelet antigens). Dosud bylo popsaných více než 30 skupin HPA. HPA dostalo svá čísla a písmena „a“ nebo „b“, která označují antitetické alely v každé skupině. Celkem 98 % příslušníků kavkazské bílé rasy exprimuje trombocytární antigen HPA-1a. Problém nastává, stejně jako v případě erytrocytů, pokud se setkají partneři s rozdílnými trombocytárními antigeny. Nejčastější příčinou FNAIT v kavkazské populaci je protilátka anti-HPA-1a, která způsobuje 75–90 % případů a nejzávažnější trombocytopenie. V kavkazské populaci jsou 2 % jedinců bez antigenu HPA-1a, kteří mohou tuto protilátku tvořit [7].

Etiologie vzniku protilátek má dvě různá vysvětlení. Podle první teorie fetální destičky obsahující antigen zděděný od otce (např. HPA 1a) proniknou do krve matky a ta následně začne tvořit protilátky proti cizorodému antigenu. Tvoří se protilátky i jiných tříd než IgG, ale pouze IgG přechází přes placentu. IgG tedy procházejí placentou do plodu a ničí fetální destičky [6]. Podle druhé teorie dochází k prezentaci integrinu β-3 na placentárním syncytiotrofoblastu, na což imunitní systém matky reaguje tvorbou protilátek anti-HPA.

Incidence výskytu FNAIT je odhadována asi na 1 : 1000 porodů. Nabízí se proto otázka, které páry testovat, nebo zda zavést screeningové vyšetřování. Druhá možnost naráží na limity (nejen našeho) zdravotního systému. Podle jedné studie by zabránění jednomu intrakraniálnímu krvácení stálo asi dva miliony dolarů v podobě nákladů na screening [11]. Proto je doporučeno testovat ženy jen ve dvou případech. Jsou to jednak ženy, které mají v anamnéze těhotenství s intrakraniálním krvácením či trombocytopenií nejasné etiologie. Druhou skupinu žen představují pacientky, které mají pozitivní rodinnou anamnézu. Hematolog, ideálně před těhotenstvím, provádí mateřskou a otcovskou antigenní typizaci. Pokud vznikne podezření na FNAIT během těhotenství, můžeme testovat i přímo mateřské protilátky proti fetálním trombocytům. Pokud tedy máme ženu s anamnézou FNAIT v předchozím těhotenství, u které byla vyšetřením zjištěna negativita HPA-1a antigenu nebo u níž nalézáme přítomnost protilátek proti fetálním trombocytům, můžeme stanovit diagnózu FNAIT a zahájit terapii.

Jedinou ultrazvukovou známkou FNAIT je intrakraniální krvácení [3].

FNAIT se obvykle nedaří diagnostikovat v první graviditě. Plod z této gravidity může mít známky trombocytopenie po porodu (petechie) či dojde k závažným projevům již v průběhu gravidity, k intrakraniálnímu krvácení. V následující graviditě, pokud je prokázána aloimunitní příčina trombocytopenie u plodu, je plod významně ohrožen intrauterinní intrakraniální hemoragií.

Cílem léčby je prevence intrakraniálního krvácení [13]. V terapii se zaměřujeme na nutnost ochrany endotelových buněk, které jsou stejně jako destičky napadány anti-HPA-1a protilátkami (cestou integrinu β3, který je přítomný na endotelových buňkách a který exprimuje HPA-1a antigen) [10].

Léčba FNAIT opakovaným podáváním trombocytárních náplavů byla poprvé popsána Daffosem v roce 1983 [5]. Nedostatkem tohoto postupu je nutnost podávání intraumbilikálních transfuzí v týdenních intervalech, pro krátkou životnost transfundovaných trombocytů.

Tento nedostatek se snaží obejít aplikace IVIG. Vedle snahy o zabránění rozpadu trombocytů a rozvoje trombocytopenie se snažíme o ochranu endotelu, což oboje má snížit riziko intrakraniálního krvácení.

Management terapie u standardního rizika je podání IVIG v dávce 1 g/kg/týdně i.v. od 20. týdne těhotenství. Za standardní postup je považováno ukončení těhotenství elektivním císařským řezem mezi 38. a 39. týdnem [2]. Vaginální porod není kontraindikován, také proto, že se většinou jedná o vícerodičku. Je kontraindikováno použití vnitřní CTG sondy či operační ukončení vaginálního porodu.

U pacientek s vysokým rizikem se doporučuje začít s aplikací IVIG v dávkování 1 g/kg/týdně i.v. již od 12. týdne těhotenství. Doporučeno je ukončení porodu císařským řezem mezi 36. a 37. týdnem [8].

Popsané terapeutické schéma je tzv. off-label. Výrobci IVIG nemají schváleno jeho použití v uvedené indikaci. Přesto je tento postup podpořen řadou studií [1, 12], z nichž plyne, že antenatální terapie snižuje riziko intrakraniálního krvácení u plodu pod 3 %.

Další možností prevence, respektive zabránění FNAIT v následné graviditě je oplodnění ženy darovanými spermiemi od kompatibilního dárce. Samozřejmě jen za předpokladu, že žena s tímto postupem souhlasí. Problém ovšem představuje fakt, že vzhledem k tomu, že HPA-1a negativních jedinců v populaci jsou pouze 2 %, je velmi malá pravděpodobnost nalezení takového dárce.

VLASTNÍ POZOROVÁNÍ

Třicetiosmiletá pacientka byla přijata v 32. týdnu těhotenství k observaci pro diagnózu neonatální aloimunitní trombocytopenie a pro zatíženou porodnickou anamnézu. Osobní anamnéza této pacientky byla bezvýznamná, v gynekologické anamnéze pacientka uvádí kromě jednoho zamlklého těhotenství v roce 2015 především porod mrtvého plodu v 36. týdnu těhotenství v roce 2016. Již toto druhé těhotenství probíhalo pod diagnózou FNAIT. Pomohla tomu náhoda. Pacientčina příbuzná pracovala jako lékařka na hematologii a tato lékařka se rozhodla svoji příbuznou během těhotenství pečlivě vyšetřit. Díky tomuto náhodnému vyšetření byly v krvi pacientky nalezeny velmi silné aloprotilátky anti HPA1a + erytrocytární protilátky anti-E. Následně byla pacientka odeslána na naši kliniku, kde podstoupila terapii podle schématu pro standardní riziko pacientek s FNAIT. Ukončení těhotenství bylo naplánováno na 38. týden císařským řezem. Bohužel, jak již bylo uvedeno, přišla pacientka v 36. týdnu na kontrolu do naší těhotenské poradny a na této kontrole nebyla nalezena u plodu akce srdeční. Následovala indukce porodu mrtvého plodu. Z pitevního nálezu plyne, že se jednalo o normálně vyvinutého jedince odpovídajícího 36. týdnu. Ovšem v protokolu jsou také popsány známky závažného intrauterinního krvácení – parenchym mozku je překrvený a edematózní, měkké pleny překrvené, s plochým splývajícím oboustranným hematomem, překrvené a/nebo prokrvácené ledviny, nadledviny, játra, thymus, slezina.

Pacientka byla poučena, že další těhotenství se stejným partnerem je značně rizikové a nebezpečí IUFD či závažného intrakraniálního krvácení se s velkou pravděpodobností může opakovat. Přesto do roka přichází pacientka do naší těhotenské poradny znovu. Nachází se v 10. týdnu těhotenství a žádá nás o převzetí do péče. Pacientku jsme tedy po dohodě s UHKT převzali do naší péče. Přistupovali jsme k ní jako k extrémně rizikové pacientce. To znamená od 14. týdne byl pacientce aplikován IVIG (Octagam/Flebogamma 70 g / 1 týden). Následně od 20. týdne těhotenství jsme přidali kortikosteroidy (Medrol 32 mg 1/2-0-1/2). Pacientka musela být přijata na neurologickou kliniku po první aplikaci IVIG ve 14. týdnu pro aseptickou meningitidu. Diagnosticky se zřejmě jednalo o reakci na podání první dávky IVIG (120 g Octagamy). Proto byla Octagama zaměněna za Flebogammu a dávka IVIG byla snížena na 70 g / týden. Pro informaci uvádíme, že gram Flebogammy stojí asi 1400 Kč, tj. bezmála 100 000 Kč za týden léčby IVIG. Kromě terapie byla pacientka sledována v naší těhotenské poradně každé dva týdny, vždy s ultrazvukovým vyšetřením. Na těchto vyšetřeních nebyla kromě středního oligohydramnia nalezena jiná patologie plodu. Ukončení těhotenství bylo naplánováno na 34. týden těhotenství. Před císařským řezem byl postupně vysazen Medrol a byla aplikována kúra kortikoidů (Diprophos 12 mg i.m. ve dvou dávkách). Operace proběhla bez komplikací, narodil se hoch 2015 g/41 cm, APG: 7–9–9. Pro syndrom respirační tísně byl hospitalizován na jednotce neoARO – do 12 hodin života na distenzní ventilační podpoře nCPAP. Opakovaně byla provedena kontrola KO u novorozence, vždy bez známek trombocytopenie (Plt: 238 109/l). Pacientka i s chlapcem byli propuštěni po 13 dnech hospitalizace.

DISKUSE

FNAIT je relativně vzácné onemocnění, které v krajních případech může ohrozit vyvíjející se plod intrakraniálním krvácením nebo perinatálním úmrtím. Úskalí přístupu k takto nemocným ženám tkví v tom, že celosvětově nejsou dostupné studie s dostatečným počtem pacientů, navíc u těchto studií většinou neexistují validní kontrolní skupiny (placebo nebo bez terapie). Je to dáno především malým množstvím případů a nejednotným přístupem k managmentu terapie u těchto žen v jednotlivých zemích. Myšlenka využití IVIG vychází ze zkušeností při léčbě imunitní trombocytopenie (ITP). Proto, jak již ostatně bylo uvedeno, použití IVIG při léčbě NFAIT je stále off-label metoda. V dostupné literatuře se také hovoří o použití kortikosteroidů při terapii FNAIT. Využití kortikosteroidů vychází z jediné studie, ve které se prokázal jejich příznivý efekt. Nutno ovšem podotknout, že dalších několik studií tento efekt nepotvrdilo, avšak ani nezaznamenalo zásadní negativní účinky. Přesto se aplikace kortikosteroidů nedoporučuje. Pro výše uvedené je tedy využití IVIG a kortikosteroidů při terapii FNAIT nejednoznačné a některými odborníky je zpochybňováno.

Nezanedbatelnou stránku problému managementu terapie žen s FNAIT představuje ekonomika. V našem případě byla pacientka hospitalizována téměř 50 dnů. Celková cena hospitalizace (především díky aplikaci IVIG) přesáhla několik milionů korun. Náklady byly hrazeny z rozpočtu naší nemocnice, protože FNAIT bohužel nebyla zařazena mezi vzácná onemocnění, u kterých pojišťovny hradí léčbu každého pacienta individuálně. Otázka tedy je, kdo bude tyto pacientky léčit, obzvláště v situaci, kdy jediná zatím používaná léčba je extrémně drahá a není všemi lékaři uznávaná.

Do budoucna se uvažuje o několika způsobech prevence FNAIT. Screening těhotných se zatím nejeví jako řešení – zkrátka proto, že nesplňuje definici screeningu. A to především pro vysokou cenu a malou výtěžnost tohoto vyšetření [4]. Podobně jako u Rh skupiny také u trombocytárních antigenů se uvažuje o možnosti imunoprofylaxe. V posledních letech probíhá projekt PROFNAIT, ze kterého však zatím nejsou publikovány výsledky [9].

ZÁVĚR

FNAIT je relativně vzácné onemocnění, se kterým se ovšem můžeme setkat v naší každodenní praxi. Toto onemocnění může mít závažné důsledky jak pro vyvíjející se plod, tak pro novorozené dítě. V nejhorším případě se projevuje jako intrakraniální krvácení či perinatální úmrtí plodu. Prevence neexistuje a terapie přináší nejednoznačné výsledky. Jediným, zatím alespoň částečně uznávaným lékem je IVIG, jehož podávání je však velmi nákladné a některými odborníky není uznávané. Tento článek ukázal na konkrétním případu management terapie ženy s FNAIT, ale také obtíže, se kterými jsme se během této léčby setkali.

Podpořeno výzkumným záměrem MZ ČR RVO-VFN64165.

MUDr. Adam Neumann

Gynekologicko-porodnická klinika

VFN a 1. LF UK

Apolinářská 18

128 00 Praha 2

e-mail: adaneu1@gmail.com


Zdroje

1. Berkowitz, RL., Lesser, ML., McFarland, JG., et al. Antepartum treatment without early cordocentesis for standard-risk alloimmune thrombocytopenia: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol, 2007, 110, p. 249–255. Epub 2007/08/02.

2. Bussel, JB., Berkowitz, RL., McFarland, JG., et al. Antenatal treatment of neonatal alloimmune thrombocytopenia. N Engl J Med, 1988, 319, p. 1374–1378. Epub 1988/11/24.

3. Calda, P., Břešťák, M., Fischerová, D. Ultrazvuková diagnostika v těhotenství a gynekologii. 2. kompletně přeprac. a rozšířené vyd. Praha: Aprofema, 2010. 496 s.

4. Čermáková, Z., Kovářová, P., Malušková, A. Optimalizace vyšetření protilátek proti trombocytům u těhotných žen po porodu. Čes Gynek, 2011, 76, 3, s. 239–242.

5. Daffos, F., Capella-Pavlovsky, M., Forestier, F. Fetal blood sampling via the umbilical cord using a needle guieded by ultrasound, report od 66 cases. Prenat Diag., 1983, 3, p. 271–277. Epub 1983/10/01

6. Dahl, J., Refsum, E., Ahlen, MT., et al. Unraveling the role of maternal anti-HLA class I antibodies in fetal and neonatal thrombocytopenia – antibody specificity analysis using epitope data. J reprod Immunol, 2017, 122, p. 1–9.

7. McQuilten, ZK., Wood, EM., Savola, H. A review of pathophysiology and current treatment for neonatal alloimmune thrombocytopenia (NAIT) and introducing the Australian NAIT registry. Aust N Z J Obstet Gynaecol, 2011, 51(3), p. 191–198.

8. Pacheco, LD., Berkowitz, RL., Moise, KJ. Jr., Brussel, JB. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: a management algorithm based on risk stratification. Obstet Gynecol, 2011, 118(5), p. 1157–1163.

9. PROFNAIT. 2016. Available from: http://www.profnait.eu/

10. Santoso, S., Wihadmadyatami, H., Bakchoul, T., et al. Antiendothelial alphavbeta3 antibodies are a major cause of intracranial bleeding in fetal/neonatal alloimmune thrombocytopenia. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2016, 36, p. 1517–1524. Epub 2016/06/11.

11. Turner, ML., Bessos, H., Fagge, T., et al. Prospective epidemiologic study of the outcome and cost-effectiveness of antenatal screening to detect neonatal alloimmune thrombocytopenia due to anti-HPA-1a. Transfusion, 2005, 45(12), p. 1945–1956.

12. Winkelhost, D., Oepkes, D., Lopriore, E. Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: evidence based antenatal and postnatal managment strategies, Expert Rev Hematol, 2017, 10(8), p. 729–773.

13. Yougbare, I., Lang, S., Yang, H., et al. Maternal anti-platelet beta3 integrins impair angiogenesis and cause intracranial hemorrhage. J Clin Invest, 2015, 125, p. 1545–1556. Epub 2015/03/17

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 6

2018 Číslo 6

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se