Nové potenciálne biomarkery pre predikciu preeklampsie


New potential biomarkers for preeclampsia prediction

Objective:

The review of recent literature performed with the goal to find novel biomarkers which would be able in combination with actual approaches to contribute to early pre-eclampsia (PE) detection. Attention has been paid namely to biomarkers which are detectable by methodologies of molecular genetics – microRNA (miRNA), long non-coding RNA (lncRNA) and alterations in methylation status of gene promoters with activities playing key roles in PE development.

Design:

Review.

Setting:

Department of Biology and Medical Genetics, First Faculty of Medicine, Charles University and General University Hospital in Prague.

Methods:

Review of articles in PubMed database published till March 2018.

Results:

In patients who developed PE, elevated levels of miR-210, miR-155, miR-16 and miR-181a were repeatedly detected. Lower values than in control subjects were found in miR-223. Exosomes represent one of the main sources of microRNA in blood – they may originate from placenta and also from blood cells themselves.

Among lncRNAs at the level of placenta tissue, the following molecules for further study were selected: LOC391533, LOC284100, CEACAMP8, RPAIN, SPRY4-IT 1 and lncRNA Uc.187 with elevated expression and MEG3, STOX2-IT3, lncRNA-ATB and MALAT-1 with decreased expression.

Alterations in promoter methylation were found also in placental tissue for examples in genes HLA-G, MTHFR, HERVWE 1, GNA12 or SERPINA3.

Conclusion:

For all above mentioned potential biomarkers, it was possible to find the functional links to the complex process of pathogenesis of PE. With regard to the practical use, miR-210 transported in exosomes and having elevated levels in PE patients seems to be most suitable for potential widening of the recent palette of biomarkers.

Keywords

pre-eclampsia, biomarkers, microRNA, long non-coding RNA, promoter methylation


Autoři: S. Laššáková ;  M. Korabečná
Působiště autorů: Ústav biologie a lékařské genetiky 1. LF UK a VFN, Praha, přednosta prof. MUDr. O. Šeda, Ph. D.
Vyšlo v časopise: Čes. Gynek.2018, 83, č. 6 s. 458-463
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Cíl studie:

Rešerše současné literatury s cílem nalézt nové biomarkery, které by mohly v kombinaci se stávajícími metodikami přispět k včasnému záchytu preeklampsie. Pozornost byla věnována zejména biomarkerům detekovatelným metodami molekulární genetiky – mikroRNA (miRNA), dlouhým nekódujícím RNA (long non-coding RNA – lncRNA) a alteracím v metylacích promotorů genů, jejichž exprese je klíčová pro rozvoj PE.

Typ studie:

Review.

Název a sídlo pracoviště:

Ústav biologie a lékařské genetiky 1. LF UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze.

Metodika:

Rešerše článků obsažených v databázi PubMed publikovaných do března 2018.

Výsledky:

U pacientek, u nichž došlo k vývoji preeklampsie, byly opakovaně zjišťovány zvýšené hodnoty miR-210, miR-155, miR-16 a miR-181a. Nižší hodnoty než u kontrol byly naopak nalézány v případě miR-223. Exosomy představují jeden z hlavních zdrojů mikroRNA v krvi – mohou pocházet jak z placenty, tak z krevních buněk samotných. Mezi lncRNA byly vytypovány zejména na úrovni tkáně placenty jako vhodné molekuly k dalšímu studiu LOC391533, LOC284100, CEACAMP8, RPAIN, SPRY4-IT 1 a lncRNA Uc.187 se zvýšenou expresí a MEG3, STOX2-IT3, lncRNA-ATB a MALAT-1 s expresí sníženou.

Alterace v metylaci promotorů rovněž na úrovni tkáně placenty byly nalezeny například u genů HLA-G, MTHFR, HERVWE 1, GNA12 nebo SERPINA3.

Závěr:

U všech výše zmíněných potenciálních biomarkerů lze nalézt jejich funkční vztah ke komplexnímu procesu etiopatogeneze PE. S ohledem na praktické využití se však jeví jako nejvhodnější pro rozšíření stávající palety biomarkerů miR-210 transportovaná v exozomech a vykazující zvýšené hladiny u PE v řadě dosavadních studií.

klíčová slova

preeklampsie, biomarkery, mikroRNA, dlouhé nekódující RNA, metylace promotorů

ÚVOD

Preeklampsia (PE) patrí medzi ochorenia vyskutujúce sa v priamej súvislosti s tehotenstvom, s nástupom po 20. týždni gravidity. PE postihuje 2–8 % tehotenstiev celosvetovo. Výskyt je najvyšší v multikultúrnych krajinách, ako je napríklad USA [24]. Incidencia PE v Českej republike je jednou z najnižších celosvetovo – 0,83 % v roku 2013 [13]. Aj napriek tomu je toto ochorenie zodpovedné za väčšinu predčasných pôrodov, morbiditu a mortalitu matky a plodu [24].

Tento patofyziologický stav je charakterizovaný nástupom hypertenzie (systolický krvný tlak 140 mm Hg, diastolický krvný tlak 90 mm Hg; namerané dvakrát za sebou v rozostupe štyroch hodín) a proteínúriou (300 mg za 24 hodín) [1, 24].

Napriek tomu, že stav podobný PE bol prvýkrát opísaný už starovekými Egypťanmi [1], nebolo poskytnuté presvedčivé objasnenie etiopatogenézie chorobného procesu, aj preto je PE nazývaná „chorobou teórií“ [37]. Existuje predpoklad, že vznik ochorenia je závislý na kombinácii viacerých rizikových faktorov, ako je vek, parita, doba medzi jednotlivými tehotenstvami, predchádzajúce PE či index telesnej hmotnosti [35].

Rozhodujúcim dejom pre zdravé tehotenstvo je prestavba špirálových artérií maternice. Pokiaľ je tento proces narušený, dochádza k zníženému prie­toku krvi na feto-maternálnom rozhraní v prvom trimestri gravidity [18]. Súčasná literatúra podporuje dvojfázovú modelovú hypotézu o patogenézii PE. Prvou etapou je slabá placentácia, ktorej výsledkom je placentárna hypoxia, čo vedie k vzniku trofoblastových „úlomkov“ a sekrécii škodlivých faktorov (sFlt1 – rozpustná tyrozin kináza 1 podobná fms, zápalové cytokíny, protilátky receptorov angiotenzínu-I), ktoré sú uvolňované do krvi matky [18]. Druhým štádiom ochorenia je materská odpoveď na abnormálnu placentáciu. Nerovnováha medzi škodlivými a prospešnými faktormi vedie k zápalovým reakciám a endoteliálnej dysfunkcii v mnohých systémoch (cievy, obličky, pečeň, mozog atď) [18].

PE možno ďalej subklasifikovať ako PE so skorým nástupom (EOPET – early-onset PE, pred 34. týždňom) a neskorým nástupom (LOPET – late-onset PE, po 34. týždni). Epigenetické profily v placentách EOPET a LOPET podporujú hypotézu, že obidve formy sú spôsobené rôznymi mechanizmami [14].

EOPET je ťažšou formou PE. Predpokladá sa, že je iniciovaná abnormálnou placentáciou, ktorá je spojená so zníženou perfúziou a so zvýšenou apoptózou trofoblastov [48]. LOPET je miernejšia forma, ktorá sa považuje za materinský syndróm. Obvykle sa spája s normálnym vývojom placenty a s predispozíciou matky, ako je hypertenzia alebo diabetes [48].

Skoré predikovanie PE by umožnilo včasnú liečbu, čím by došlo k zníženiu ohrozenia zdravia matky aj plodu. Klinické markery, ako sú krvný tlak, proteínúria a doplerovská ultrasonografia artérií v maternici, zostávajú najspoľahlivejšou metódou pri monitorovaní PE, avšak nemôžu byť použité v skorej diagnostike [29].

V súčastnosti sa ukazuje, že kombinácia klinických a biologických markerov by mohla zlepšiť detekciu PE. Biologické markery momentálne zahŕňajú imunologické faktory – cytokíny
(IL-6, IL-16, TNF, IFN, PPI3), angiogénne (PAPPA, AFP, PIGF, HtRA3) a antiangiogénne faktory
(sFItI, NGAL), ktoré majú zásadnú úlohu v patológii a etiológii PE [33]. Nevýhodami používania kombinácie markerov je ich nedostatočná diagnostická presnosť, ktorá sa pohybuje od 57,6 do 70,8 % [36] a neschopnosť rozlíšiť závažnosť PE či hodnotiť priebeh ochorenia [33].

Zvýšenie diagnostickej presnosti by mohla priniesť kombinácia s biomarkermi iného charakteru. Mnohé štúdie sa zameriavajú najmä na deregulované miRNA či lncRNA, ktoré sú do krvi matky transportované prostredníctvom exozómov, malých a stabilných nanovezikúl. Exozómy prítomné v krvi predstavujú neinvazívnu biopsiu ich pôvodného tkaniva [38]. Ďalším prístupom k dia­gnostike PE by mohla byt epigenetika, konkrétne použitie metylačného profilu podozrivých génov.

MIKRO RNA

MikroRNA (miRNA) patria do skupiny malých nekódujúcich RNA, ktoré regulujú génovú expresiu, primárne na posttranskripčnej úrovni. Ide o krátke (21–25 nukleotidov) jednoreťazcové RNA. Odhaduje sa, že regulujú expresiu 30 % všetkých ľudských génov [3], čím sa zúčastňujú takmer vo všetkých základných bunkových procesoch [50]. Viaceré štúdie preukázali, že ich aberantná expresia je spojená s mnohými patologickými stavmi [11, 12, 37].

V roku 2007 Pineles a kol. ako prví preukázali vzťah medzi PE a neobvyklou miRNA expresiou v placente [34]. Po tejto správe sa ich diagnostický potenciál ako špecifických molekulárnych markerov pre komplikácie súvisiace s tehotenstvom stali predmetom veľkého záujmu [10]. V rámci rešerše sa v publikáciách najčastejšie objavovala miR-210. Jej zvýšená expresia v PE tehotenstvách bola nameraná v 12 z nich.

Výsledky naznačujú, že práve miR-210 by mohla byť potencionálnym markerom PE, keďže jej zvýšená expresia bola nameraná v séru tehotných žien trpiacich na PE v porovnaní so zdravými kontrolami [2], a to už 8–12 týždňov pred objavením sa klinických symptómov [2].

MiR-210 bola identifikovaná ako miRNA indukovaná hypoxiou v rôznych bunkových typoch [16]. Výsledky štúdie, v ktorej sa taktiež podarilo preukázať up-regulovanú expresiu miR-210, a to nie len u pacientiek s PE, ale aj v trofoblastových bunkách kultivovaných za hypoxických podmienok, ukázali, že takáto hladina miR-210 inhibuje migráciu a invazívnosť trofoblastových buniek, a to potlačením expresie Ephrin-A3 a Homeobox-A9 [52].

Ďalšia práca, ktorá sa zaoberala nájdením spojenia medzi zvýšenou expresiou miR-210 a patologickými prejavmi PE, pracovala s faktom, že miR-210 sa podieľa na mitochondriálnej dysfunkcii u rôznych typoch rakovín [22]. V súlade s týmito zisteniami, autori zaznamenali v PE placentách zníženú hladinu komponentov dýchaciaho reťazca, či už na úrovni mRNA, alebo proteínu, a zvýšenú produkciu reaktivných foriem kyslíka (ROS) [31].

Na základe bioinformatickej analýzy funkčných génov pre miR-210 sa zistilo, že jedným z často sa objavujúcich cieľov je gén KCMF1 [27], ktorý podporuje proliferáciu, migráciu a invazívnosť buniek u rakovín epitelu [4]. To podporili aj výsledky štúdie, kroré preukázali, že gén KCMF1 je funkčným cieľom miR-210 v ľudských trofoblastoch [27].

Podobným príncípom bol odhalený aj ďalší cieľový gén miR-210, a to THSD7A, ktorý je pravdepodobne zapojený do modulácie invázie ľudských trofoblastových buniek [28].

Druhou najčastejšie sa vyskytujúcou miRNA v literatúre, ktorej expresia bola zvýšená v porovnaní s kontrolami, bola miR-155. miR-155 bola v roku 2007 v štúdii Pineles a kol. jednou zo siedmich up-regulovaných miRNA u pacientiek s PE + SGA (malý na svoj gestačný vek) [34].

V roku 2010 Zhang a kol. ako prví poskytli dôkaz, že miR-155 je pravdepodobne zapojená do patoganézie PE a zohráva úlohu v angiogenéze placenty. Výsledky preukázali, že cieľom miR-155 je gén pre angiogénny regulačný faktor CYR61 [51]. Neskôr tiež zistili, že cyklín D1 v bunkách HTR-8/SVneo podporuje migráciu a jeho umlčanie, spôsobené zvýšenou expresiou miR-155, znižuje ich migračnú kapacitu [7].

Ďalším možným funkčným cieľom miR-155, ktorý sa podarilo odhaliť, je gen eNOS (endotelová syntáza oxidu dusnatého). Aberantná expresia eNOS môže opäť znížiť migračné schopnosti trofoblastových buniek [23].

Tretími najčastejšie sa vyskytujúcimi miRNA boli miR-16 a miR-181a. V štúdiách, ktoré sa zamerali na miR-16 a jej úlohu u PE, sa zistilo, že nadmerne exprimovaná miR-16 inhibuje proliferáciu a migráciu dMSC (mezenchymálne kmeňové bunky pocházdajúce z decidua) a spôsobuje zastavenie bunkového cyklu v G0/G1 fázi prostredníctvom génu bunkového cyklu CCNE1, ktorý je jej funkčným cieľom. Zvýšená hladina expresie miR-16 taktiež ovplyvňuje migračnú schopnosť trofoblastových buniek (HTR-8 / SVneo bunky) a ľudských endotelových buniek z pupočnej žily, čím znižuje ich schopnosť tvoriť krvné cievy [43].

miR-181a je silno exprimovaná v kostnej dreni a týmuse. Môže modulovať diferenciáciu hematopoetických línií a má dôležitú úlohu pri vývoji T a B-buniek. Okrem toho existujú dôkazy, že miR-181a má tumor supresívne účinky. Kvôli týmto faktom nebolo prekvapením, keď sa objavila štúdia, ktorej výsledky preukázali, že miR-181a je regulátorom proliferácie a imunosupresívnych vlastností MSC (mesenchymal stem cells) [25].

V profiloch miRNA v PE tehotenstvách s aberantnou expresiou sa vyskytovali aj miRNA, ktorých hladina expresie bola znížená v porovnaní s kontrolami. V rámci zahrnutých štúdií sa najčastejšie objavila miR-223.

LONG NON-CODING RNAS (LNCRNAS)

Veľkú skupinu ncRNA tvoria >200 nukleotidov dlhé úseky RNA, ktoré sa nazývajú lncRNA [6]. Tento druh nekódujúcich RNA je len veľmi málo konzervovaný naprieč druhmi [20]. Po ich objavení panovala domnienka, že sú funkčne bezvýznamné. Avšak zakrátko sa zistilo, že čoraz viac lncRNA hrá kritickú úlohu pri rôznych poruchách [30], vrátane kardiovaskulárnych ochorení, rakoviny a neurodegeneratívnych ochorení [9].

Nedávne štúdie poukazujú na to, že lncRNA môžu byť jedným z faktorov, ktoré sa podieľajú na patofyziologických mechanizmoch u PE [9].

Medzi výrazne viac exprimované lncRNA u tehotných trpiacich na PE v porovnaní so zdravými kontrolami boli LOC391533, LOC284100 a CEACAMP8, RPAIN, SPRY4-IT 1, lncRNA Uc.187. Výsledkom analýzi, ktorej cieľom bolo zistiť vzájomné asociácie prvých troch spomínaných lnc-
-RNA a exprimovanej mRNA v biologických procesoch, bolo významné prepojenie s metabolizmom lipidov a sekundárnou imunitnou odpoveďou [9]. Nadmerná expresia RPAIN v HTR8/Svneo bunkových liniách viedla k inhibovaniu proliferácie, invazivity buniek a proteínu C1q, ktorý je dôležitý pre invázivitu trofoblastov a remodeláciu špirálových artérií [40]. V prípade SPRY4-IT 1 sa preukázalo, že zvýšená expresia môže mať negatívny vplyv na tvorbu bunkových tubulárnych sietí endotelia, teda na remodeláciu špirálových artérií [54]. Zvýšená hladina lncRNA Uc.187 podobne ako už spomínané lncRNA negatívne ovplyvňuje proliferáciu a invazívnosť buniek a zvyšuje ich apoptózu [5].

Do skupiny lncRNA, u ktorých bola preukázaná znížená koncentrácia v placentách PE tehotenstiev, patria MEG3, STOX2-IT3, lncRNA-ATB, MALAT-1. Pri zníženej expresii MEG3 dochádza k zvýšeniu apoptózy a k zníženiu migrácie buniek. Taktiež to môže mať dopad na reguláciu buniek v hladkom svalstve ciev počas remodelácie špirálových artérií [53]. LncRNA STOX2-IT3 pôsobí ako regulačný element alternatívneho zostrihu STOX2, ktorý je kandidátnym génom PE u fínskych pacientiek. V prípade, že táto intronová lncRNA chýba (experimentálna down-regulácia), alebo je defektná (pacienti s PE), dôjde k vystrihnutiu konzervovanej domény na C-konci v proteíne STOX2, čo ovplyvňuje jeho funkciu [32]. U lncRNA-ATB sa podarilo preukázať, že down-regulácia znížuje schopnosť proliferácie, invázie buniek a tvorbu dutých rúrok podobných kapiláram v HTR8/Svneo [26]. Znížená hladina lncRNA MALAT-1 opäť inhibuje proliferáciu, migráciu a invazívnosť buniek, spôsobuje zablokovanie bunkového cyklu v G0/G1 fázi a zvyšuje apoptózu buniek [19].

EPIGENETICKÉ MARKERY

Epigenetika zahŕňa zmeny v expresii genóv bez zmeny sekvencie DNA. Epigenetické značky sa stávajú trvalými až po diferencovaní bunky. Vo vývojových štádiách, ako aj u niektorých nádoroch dochádza k rozsiahlemu epigenetickému preprogramovaniu, ktoré má za následok odstránenie alebo zmenu epigenetických značiek [41].

Jedným z príkladov epigenetických značiek je DNA metylácia. Jedná sa o metyláciu, pridanie metylovej skupiny, cytozínu (CpG miesta). V dôsledku metylácie dochádza ku zmene funkcie regulačných sekvencií génu napr. v promótore, čo následne ovplyvňuje transkripciu génu [44].

Existuje množstvo štúdií, ktoré sa zaoberajú zmenou DNA metylácie u tehotenstiev trpiacich na PE. Niektoré sledovali metyláciu CpG u konkrétnych génov alebo skupiny génov, ktoré už boli spájané s PE.

Medzi skupinu génov, u ktorých bola zistená hypermetylácia promótoru u PE vzoriek v porovnaní s kontrolami, patrí napríklad gén HLA-G, ktorého zmeny v expresii môžu mať dopad na invazívnosť buniek trofoblastu prostredníctvom rôznych signálnych dráh [42], alebo gén MTHFR, ktorý kóduje 5,10-methylentetrahydrofolát reduktázu, jeden z kľúčových enzýmov v metabolizme homocysteínu (hcy). Niekoľko štúdií sa zhoduje na tom, že zvýšená hladina hcy úzko súvisí s PE [8]. Hypermetylácia promótoru bola zistená aj pre gén HERVWE 1, ktorý kóduje syncytín-1, proteín, ktorého znížená expresia je spojená s narušením štruktúry a funkcie sycýtia v PE placentách, ale aj s regulovaním proliferácie trofoblastu, apoptózy a potláčaním imunitných reakcií [15].

Medzi gény, u ktorých bola naopak preukázaná hypometylácia promótoru, patrí napríklad gén GNA12 [47] alebo gén SERPINA3, ktorého proteín je pravdepodobne špecifický inhibítor elastázy, ktorá hrá dôležitú úlohu v procese implantácie vajíčka, čo by mohla jeho zvýšená koncetrácia inhibovať. Takýto účinok by bol v súlade s akceptovaným názorom na patogenéziu PE a SERPINA3 by mohol byť pokladaný za gén korešpondujúci skôr s predisponujúcim stavom ochorenia ako so sekundárnym následkom [17].

Ďalším prístupom, ako ozrejmiť vplyv metylácie na patológické prejavy PE, je diferenciálna metylácia CpG oblastí v celom genóme a následná validácia vybraných génov. V rámci tejto skupiny štúdií boli nájdené ďalšie gény, ktoré majú odlišnú metyláciu. Hypermetylácia bola zistená v oblastiach génov zapojených do bunkovej signalizácie (gén WNT2), oplodnenia (gén SPESP1), signalizácie ROS (gén NOX5) a bunkovej adhézie (gén ALCAM) [49], ale aj v génoch ADORA2B, SOX7, CXCL1, CDX1 [21] či CUEDC1 [46].

Gény, u ktorých bol zistený hypometylovaný promotór, boli CAPN2, EPHX2 [21], DHX34 [46] a TIMP3, u ktorého existuje predpoklad, že jeho zvýšená expresia inhibuje invazívnosť trofoblastov a angiogenézu [45].

ZÁVER

Cieľom rešerše bolo vytypovať markery, ktoré by viedli k zvýšeniu diagnostickej presnosti v dia­gnostike PE v kombinácii s doposiaľ používanými markermi. Najlepším adeptom by bola mir-210. Avšak jej použitie ako vhodného biomarkeru je ešte potrebné validovať na veľkom súbore pacientiek.

Studie byla podpořena projekty Progres Q 25 a SVV 260263 Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy ČR a projektem č. RVO-VFN 64165 Ministerstva zdravotnictví ČR.

Korespondující autorka

Doc. RNDr. Marie Korabečná, Ph.D.

Ústav biologie a lékařské genetiky

1. LF UK a VFN

Albertov 4

128 00 Praha 2

e-mail: marie.korabecna@lf1.cuni.cz


Zdroje

1. Anderson, UD., Olsson, MG., Kristensen, KH., et al. Review: Biochemical markers to predict preeclampsia. Placenta, 33, Suppl. A, Trophoblast Res, 2012, 26, p. S42–S47.

2. Anton, L., Olarerin-George, AO., Schwartz, N., et al. miR-210 inhibits trophoblast invasion and is a serum biomarker for preeclampsia. Am J Pathol, 2013, 183, 5, p. 1437–1445.

3. Baek, D., Villén, J., Shin, C., et al. The impact of microRNAs on protein output. Nature, 2008, 455 7209, p. 64–71.

4. Beilke, S., Oswald, F., Genze, F., et al. The zinc-finger protein KCMF1 is overexpressed during pancreatic cancer development and downregulation of KCMF1 inhibits pancreatic cancer development in mice. Oncogene, 2010, 29, p. 4058–4067.

5. Cao, C., Li, J., Li, J., et al. Long Non-Coding RNA Uc.187 is upregulated in preeclampsia and modulates proliferation, apoptosis, and invasion of htr-8/svneo trophoblast cells. J Cell Biochem, 2016, 9999, p. 1–9.

6. Cech, TR., Steitz, JA. The noncoding RNA revolution – trashing old rules to forge new ones. Cell, 2014, 157, p. 77–94.

7. Daia, Y., Qiua, Z., Diao, Z., et al. MicroRNA-155 inhibits proliferation and migration of human extravillous trophoblast derived HTR-8/SVneo cells via down-regulating cyclin D1. Placenta, 2012, 33, p. 824–829.

8. Ge, J., Wang, J., Zhang, F., et al. Correlation between MTHFR gene methylation and pre-eclampsia, and its clinical significance. Genet Mol Res, 2015, 14, 3, p. 8021–8028.

9. He, X., He, Y., Xi, B., et al. IncRNAs expression in preeclampsia placenta reveals the potential role of lncRNAs contributing to preeclampsia pathogenesis. PLoS ONE, 2013, 8, 11, p. e81437.

10. Hromadnikova, I. Extracellular nucleic acids in maternal circulation as potential biomarkers for placental insufficiency. DNA Cell Biol, 2012, 31, 7, p. 1221–1232.

11. Hromadnikova, I., Kotlabova, K., Doucha, J., et al. Extracellular chromosome 21-derived microRNA in maternal circulation: evaluation of their diagnostic potential for screening of Down syndrome. Ces Gynek, 2012, 77, 5, p. 395–402.

12. Hromadnikova, I., Kotlabova, K., Jirasek, JE., et al. Detection of placenta-specific microRNAs in maternal circulation. Ces Gynek, 2010, 75, 3, s. 252–256.

13. http://www.uzis.cz/publikace/rodicka-novorozenec-2013 s. 70.

14. Huppertz, B. Placental origins of preeclampsia challenging the current hypothesis. Hypertension, 2008, 51, p. 970–975.

15. Huang, Q., Li, J., Wang, F., et al. Syncytin-1 modulates placental trophoblast cell proliferation by promoting G1/S transition. Cell Signal, 2013, 25, 4, p. 1027–1035.

16. Huang, X., Ding, L., Bennewith, K., et al. Hypoxia inducible mir-210 regulates normoxic gene expression involved in tumor initiation. Mol Cell, 2009, 35, 6, p. 856–867.

17. Chelbi, ST., Mondon, F., Jammes, H., et al. Expressional and epigenetic alterations of placental serine protease inhibitors serpina3 is a potential marker of preeclampsia. Hypertension, 2007, 49, p. 76–83.

18. Chen, D., Wang, W. Human placental microRNAs and preeclampsia. Biol Reprod, 2013, 88, 5, 130, p. 1–11.

19. Chen, H., Meng, T., Liu, X., et al. Long non-coding RNA MALAT-1 is downregulated in preeclampsia and regulates proliferation, apoptosis, migration and invasion of JEG-3 trophoblast cells. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8, 10, p. 12718–12727.

20. Chodroff, RA., Goodstadt, L., Sirey, TM., et al. Long noncoding RNA genes: conservation of sequence and brain expression among diverse amniotes. Genome Biol, 2010, 11, R72, p. 1–16.

21. Jia, R., Zhang, X., Hu, P., et al. Screening for differential methylation status in human placenta in preeclampsia using a CpG island plus promoter microarray. Int J Mol Med, 2012, 30, p. 133–141.

22. Lee, D., Romero, R., Kim, J., et al. miR-210 targets iron-sulfur cluster scaffold homologue in human trophoblast cell lines. Am J Pathol, 2011, 179, 2, p. 590–602.

23. Li, X., Li, C., Dong, X., Gou, W. MicroRNA-155 inhibits migration of trophoblast cells and contributes to the pathogenesis of severe preeclampsia by regulating endothelial nitric oxide synthase. Mol Med Rep, 2014, 10, p. 550–554.

24. Lin, S., Leonard, D., Co, MAM., et al. Pre-eclampsia has an adverse impact on maternal and fetal health. Transl Res, 2015, 165, 4, p. 449–463.

25. Liu, L., Wang, Y., Fan, H., et al. MicroRNA-181a regulates local immune balance by inhibiting proliferation and immunosuppressive properties of mesenchymal stem cells. Stem Cells, 2012, 30, p. 1756–1770.

26. Liu, X., Chen, H., Kong, W., et al. Down-regulated long non-coding RNA-ATB in preeclampsia and its effect on suppressing migration, proliferation, and tube formation of trophoblast cells. Placenta, 2017, 49, p. 80–87.

27. Luo, R., Shao, X., Xu, P., et al. MicroRNA-210 contributes to preeclampsia by downregulating potassium channel modulatory factor 1. Hypertension, 2014, 64, p. 839–845.

28. Luo, R., Wang, Y., Xu, P., et al. Hypoxia-inducible miR-210 contributes to preeclampsia via targeting thrombospondin type I domain containing 7A. Sci Rep, 2016, 6, p. 19588–19599.

29. Magee, LA., Pels, A., Helewa, M., et al. Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy: executive summary. J Obstet Gynaecol Can, 2014, 36, p. 416–441.

30. McKiernan, PJ., Molloy, K., Cryan, SA., et al. Long noncoding RNA are aberrantly expressed in vivo in the cystic fibrosis bronchial epithelium. Int J Biochem Cell Biol, 2014, 52, p. 184–191.

31. Muralimanoharan, S., Maloyan, A., Mele, J., et al. Mir-210 modulates mitochondrial respiration in placenta with preeclampsia. Placenta, 2012, 33, 10, p. 816–823.

32. Oudejans, CMB., Poutsma, A., Michel, OJ., et al. Noncoding RNA-regulated gain-of-function of STOX2 in Finnish pre-eclamptic families. Sci Rep, 2016, 6, p. 32129–32139.

33. Pillay, P., Moodley, K., Moodley, J., et al. Placenta-derived exosomes: potential biomarkers of preeclampsia. Int J Nanomedicine, 2017, 12, p. 8009–8023.

34. Pineles, BL, Romero, R., Montenegro, D., et al. Distinct subsets of microRNAs are expressed differentially in the human placentas of patients with preeclampsia. Am J Obstet Gynecol, 2007, 196, 261, p. 261.e1– 261.e6.

35. Poon, LC., Nicolaides, KH. First-trimester maternal factors and biomarker screening for preeclampsia. Prenat Diagn, 2014, 34, p. 618–627.

36. Radulescu, C., Bacârea, A., Hutanu, A., et al. Placental growth factor, soluble fms-like tyrosine kinase 1, soluble endoglin, IL-6, and IL-16 as biomarkers in preeclampsia. Mediators Inflamm, 2016, 2016, p. 3027363–3027341.

37. Roberts, JM., Cooper DW. Pathogenesis and genetics of pre-eclampsia. Lancet, 2001, 357, p. 53–56.

38. Salomon, C., Guanzon, D., Scholz-Romero, K. Placental exosomes as early biomarker of preeclampsia: potential role of exosomal microRNAs across gestation. J Clin Endocrinol Metab, 2017, 102, p. 3182–3194.

39. Sandrim, VC., Eleuterio, N., Pilan, E., et al. Plasma levels of increased miR-195-5p correlates with the sFLT-1 levels in preeclampsia. Hypertens Pregnancy, 2016, 35, 2, p. 150–158.

40. Song, X., Rui, C., Meng, L., et al. Long non-coding RNA RPAIN regulates the invasion and apoptosis of trophoblast cell lines via complement protein C1q. Oncotarget, 2017, 8, p. 7637–7646.

41. Surani, MA. Reprogramming of genome function through epigenetic inheritance. Nature, 2001, 414, p. 122–128.

42. Tang, Y., Liu, H., Li, H., et al. Hypermethylation of the HLA-G promoter is associated with preeclampsia. Mol Hum Reprod, 2015, 21, 9, p. 736–744.

43. Wang, Y., Fan1, H., Zhao, G., et al. miR-16 inhibits the proliferation and angiogenesis-regulating potential of mesenchymal stem cells in severe pre-eclampsia. FEBS J, 2012, 279, p. 4510–4524.

44. White, WM., Sun, Z., Borowski, KS., et al. Preeclampsia/eclampsia candidate genes show altered methylation in maternal leukocytes of preeclamptic women at the time of delivery. Hypertens Pregnancy, 2016, 35, 3, p. 394–404.

45. Xiang, Y., Zhang, X., Li, Q., et al. Promoter hypomethylation of TIMP3 is associated with pre-eclampsia in a Chinese population. Mol Hum Reprod, 2013, 19, 3, p. 153–159.

46. Yan, YH., Yi, P., Zheng, YR., et al. Screening for preeclampsia pathogenesis related genes. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2013, 17, p. 3083–3094.

47. Ye, W., Shen, L., Xiong, Y., et al. Preeclampsia is associated with decreased methylation of the GNA12 promoter. Ann Hum Genet, 2016, 80, p. 7–10.

48. Yuen, RKC., Penaherrera, MS., Dadelszen, P. von, et al. DNA methylation profiling of human placentas reveals promoter hypomethylation of multiple genes in early-onset preeclampsia. Eur J Hum Genet, 2010, 18, p. 1006–1012.

49. Yeung, KR., Chiu, CL., Pidsley, R., et al. DNA methylation profiles in preeclampsia and healthy control placentas. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2016, 310 p. H1295–H1303.

50. Zhang, C. MicroRNomics: a newly emerging approach for disease biology. Physiol Genomics, 2008, 33, p. 139–147.

51. Zhang, Y., Diao, Z., Su, L., et al. MicroRNA-155 contributes to preeclampsia by down-regulating CYR61. Am J Obstet, 2010, 202, p. 466.e1–466.e7.

52. Zhang, Y., Fei, M., Xue, G., et al. Elevated levels of hypoxia-inducible microRNA-210 in pre-eclampsia: new insights into molecular mechanisms for the disease. J Cell Mol Med, 2012, 16, 2, p. 249–259.

53. Zhang, Y., Zou, Y., Wang, W., et al. Down-regulated long non-coding RNA MEG3 and its effect on promoting apoptosis and suppressing migration of trophoblast cells. J Cell Biochem, 2015, 116, p. 542–550.

54. Zuo, Q., Huang, S., Zou, Y., et al. The lncRNA SPRY4-IT1 modulates trophoblast cell invasion and migration by affecting the epithelial-mesenchymal transition. Sci Rep, 2016, 6, p. 37183–37196.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 6

2018 Číslo 6

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
nový kurz
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se