Fenofibrát je agonista receptoru α aktivovaného peroxisomovými proliferátory (PPARα), který u pacientů s diabetem a dyslipidémií vedl v placebem kontrolované studii FIELD ke snížení rizika kardiovaskulárních (KV) příhod zahrnujících úmrtí z KV příčin, infarkt myokardu (IM), cévní mozkovou příhodu (CMP) a revaskularizaci koronárních či karotických tepen u pacientů s DM2 bez indikované léčby statiny (na primární sledovaný parametr měl neutrální vliv).1 Dále bylo pozorováno snížení incidence a zpomalení progrese diabetické retinopatie, renálního onemocnění, a především pokles počtu amputací dolních končetin v důsledku diabetického mikrovaskulárního poškození.2, 3
Riziko komplikací diabetu i odpověď na farmakoterapii jsou ovlivněny genetickými i zevními faktory. Řada biologických účinků fenofibrátu je zprostředkována aktivací PPARα − jaderného receptoru fungujícího jako transkripční faktor, který reguluje oxidaci mastných kyselin, metabolismus lipoproteinů, funkce endotelu a zánětlivou signalizaci. Varianty genu pro PPARα tedy mohou ovlivnit vaskulární riziko jedince i jeho odpověď na léčbu fenofibrátem. Předchozí studie ukázaly, že jednonukleotidový polymorfismus (SNP) v PPARα rs6008845 (genotyp T/T) je provázen významně vyšším rizikem velkých KV příhod a že přínos fenofibrátu s ohledem na MACE je patrný pouze u homozygotů T/T.4
Potenciální vliv této varianty PPARα na mikrovaskulární komplikace diabetu však doposud nebyl podrobněji zkoumán, i když narušení signalizace PPARα může ovlivnit faktory zapojené do jejich patogeneze (funkce endotelu, oxidační stres, zánětlivé procesy). Cílem podstudie studie FIELD proto bylo zhodnotit, zda přímo stanovené varianty PPARα rs6008845 souvisejí s rizikem rozvoje mikrovaskulárních i makrovaskulárních komplikací diabetu, respektive s mortalitou pacientů a zda ovlivňují vaskulární přínos fenofibrátu.5
Studie FIELD1 zařadila 9795 pacientů s DM2 ve věku 50–75 let se vstupní hladinou celkového cholesterolu (TC) 3,0–6,5 mmol/l, poměrem TC/HDL-C ≥ 4,0 nebo hladinou triglyceridů (TG) 1,0–5,0 mmol/l a hladinou kreatininu < 130 μmol/l, kteří nebyli indikovaní k hypolipidemické léčbě a v posledních 3 měsících neprodělali KV příhodu. Byli randomizováni k podávání mikronizovaného fenofibrátu (200 mg 1× denně) nebo placeba, které užívali v následujícím období, jehož medián činil 5 let.
Mikrovaskulární komplikace byly definovány jako vznik/progrese periferní neuropatie, nefropatie, retinopatie nebo amputace z mikrovaskulárních příčin. Makrovaskuární komplikace zahrnovaly KV příhody, konkrétně MACE (nefatální IM, nefatální CMP nebo úmrtí z KV příčin), němý IM, velkou amputaci nebo revaskularizaci koronárních či karotických tepen. V této podstudii byla u účastníků studie FIELD stanovena varianta PPARα rs6008845 z DNA izolované z periferní krve, a to přímo pomocí kvantitativní polymerázové řetězové reakce (qPCR).
Z 8198 účastníků studie FIELD byla data o PPARα SNP získána z 8159 vzorků. Genotyp C/C byl zjištěn u 15,7 % pacientů, genotyp C/T u 48,0 % a genotyp T/T u 36,3 %. Při vstupu do studie mělo v anamnéze jakoukoliv vaskulární komplikaci 44,3 % účastníků (mikrovaskulární 32,5 %, makrovaskulární 21,4 %). Mezi pacienty s jednotlivými genotypy nebyly zjištěny významné rozdíly ve vstupních charakteristikách.
V průběhu studie se vaskulární komplikace objevily u 35,9 % účastníků (u 24,6 % mikrovaskulární a u 16,7 % makrovaskulární). Mortalita dosáhla 7,1 %, KV mortalita 2,6 %. Zjištěny byly statisticky významné rozdíly ve výskytu vaskulárních komplikací u nemocných s jednotlivými genotypy, a to zejména u mikrovaskulárních komplikací, které byly častější u jedinců s genotypem T/T (26,9 %) než s genotypem C/C (23,8 %) či C/T (23,0 %; p = 0,001). Na makrovaskulární komplikace, MACE ani mortalitu genotyp vliv neměl.
Souvislost rizika mikrovaskulárních komplikací s genotypem byla nelineární, nejvyšší u homozygotů T/T (poměr rizik [HR] 1,15; 95% interval spolehlivosti [CI] 1,01–1,31; p = 0,041 vs. homozygoti C/C). Každá alela T byla spojena se zvýšením rizika vaskulárních komplikací (HR 1,06; 95% CI 1,00–1,12; p = 0,029), úmrtí z nekardiovaskulárních příčin (HR 1,18; 95% CI 1,01–1,36; p = 0,032) a úmrtí na onkologické onemocnění (HR 1,19; 95% CI 1,01–1,41; p = 0,041).
Fenofibrát snížil riziko mikrovaskulárních, makrovaskulárních i vaskulárních komplikací celkem (HR 0,79–0,87), aniž by na jeho přínos měl vliv genotyp PPARα. Po zohlednění věku, pohlaví a přítomnosti daných komplikací před vstupem do studie snížil fenofibrát riziko mikrovaskulárních komplikací (p < 0,0001), makrovaskulárních komplikací (p = 0,015), vaskulárních komplikací celkem (p < 0,0001) a MACE (p = 0,018). Snížení rizika mikrovaskulárních a vaskulárních komplikací celkem při léčbě fenofibrátem bylo u pacientů s genotypy C/C, C/T a T/T srovnatelné.
Přítomnost alely T v PPARα rs6008845 byla u pacientů s DM2 ve studii FIELD spojená s vyšším rizikem mikrovaskulárních komplikací, úmrtí z nekardiovaskulárních příčin a úmrtí na onkologické onemocnění, ale neovlivnila vaskulární přínos fenofibrátu.
(zza)
Zdroje:
1. Keech A., Simes R. J., Barter P. et al.; FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366 (9500): 1849–1861, doi: 10.1016/S0140-6736(05)67667-2.
2. Ting R. D., Keech A. C., Drury P. L. et al.; FIELD study investigators. Benefits and safety of long-term fenofibrate therapy in people with type 2 diabetes and renal impairment: the FIELD Study. Diabetes Care 2012; 35 (2): 218–225, doi: 10.2337/dc11-1109.
3. Rajamani K., Colman P. G., Li L. P. et al.; FIELD study investigators. Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus (FIELD study): a prespecified analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2009; 373 (9677): 1780–1788, doi: 10.1016/S0140-6736(09)60698-X.
4. Morieri M. L., Shah H. S., Sjaarda J. et al. PPARA polymorphism influences the cardiovascular benefit of fenofibrate in type 2 diabetes: findings from ACCORD-Lipid. Diabetes 2020; 69 (4): 771–783, doi: 10.2337/db19-0973.
5. Januszewski A. S., Huang M. L. H., Mangani A. S. et al.; FIELD trial investigators. Chronic complication risk and benefits of fenofibrate in type 2 diabetes by a PPARα polymorphism (rs6008845, C/T): a FIELD trial substudy. Diabetes Res Clin Pract 2026 Apr; 234: 113168, doi: 10.1016/j.diabres.2026.113168.
Periferní neuropatie (PN) postihuje velkou část populace, přesto zůstává poddiagnostikovaná. Květen coby měsíc povědomí o PN je příležitostí připomenout význam aktivního dotazování na příznaky, jednoduchého screeningu a hledání ovlivnitelných příčin včetně deficitu vitaminů skupiny B.
U příležitosti Světového dne preeklampsie, který připadá na 22. května, jsme vybrali dvě vystoupení z třetího ročníku kongresu Nedoklubka, kde vystoupilo několik porodníků a gynekologů s představením aktuálního stavu prevence předčasného porodu.
Příznaky periferní neuropatie (PN) a nové stížnosti na brnění v končetinách, pálivá bolest nebo svalová slabost mohou být mimo jiné projevem nežádoucího účinku užívané terapie. Léčivy indukované periferní neuropatie jsou navíc častější, než se obecně předpokládá. Následující článek proto přináší stručný přehled hlavních lékových skupin spojených s poškozením periferních nervů.
