Pioglitazon jako nákladově efektivní antidiabetikum s prokázaným kardiovaskulárním přínosem

Zvýšení inzulinové senzitivity v KV prevenci

Pioglitazon je látkou přímo zvyšující inzulinovou senzitivitu. Prokázal také zlepšení a ochranu funkce beta-buněk, což vede k dlouhodobému snížení hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA_1c). Má doložené rovněž další přínosy z hlediska zmírnění několika složek metabolického syndromu a odvrácení jaterní steatózy.¹

Dřívější poznatky, že inzulinová rezistence je spojená s předčasným rozvojem ischemické choroby srdeční (ICHS), byly důvodem provedení studií, které hodnotily, zda snížení inzulinové rezistence může mít kardiovaskulární (KV) přínos. Tyto práce zahrnující velké randomizované prospektivní studie zaměřené na KV výsledky, observační studie z reálné praxe i menší studie zaměřené na regresi aterosklerózy přinesly řadu důkazů, že pioglitazon zpomaluje progresi aterosklerózy i riziko aterosklerotických KV příhod.¹

Antiaterosklerotické působení pioglitazonu

Ve studii PERISCOPE² vedlo užívání pioglitazonu v porovnávání s glimepiridem ke zpomalení progrese koronární aterosklerózy měřené pomocí intravaskulární ultrasonografie. Ve studii CHICAGO³ pioglitazon zpomalil rychlost ztlušťování intimy-medie karotické tepny (CIMT). Kromě toho prokázal zmenšení objemu intrakoronárních ateromových plátů u pacientů s diabetem mellitem 2. typu (DM2) i u nediabetiků a prevenci restenózy po implantaci koronárního stentu.^{4, 5}

Snížení rizika kardiovaskulárních příhod

Do studie PROactive⁶ bylo zařazeno 5238 pacientů s DM2 po prodělané KV příhodě, kteří byli randomizováni k podávání pioglitazonu nebo placeba a sledováni v průměru 2,9 roku. I když tato studie neprokázala významné snížení rizika primárního sledovaného parametru zahrnujícího celkovou mortalitu, nefatální infarkt myokardu (IM) včetně němého IM, nefatální cévní mozkovou příhodu (CMP), akutní koronární syndrom (AKS), endovaskulární či chirurgickou revaskularizaci koronárních tepen nebo tepen dolních končetin a amputaci dolních končetin nad kotníkem (poměr rizik [HR] 0,90; 95% CI 0,80−1,02; p = 0,095), riziko hlavního sekundárního sledovaného parametru v podobě celkové mortality, nefatálního IM a nefatální CMP pioglitazon významně snížil (HR 0,84; 95% CI 0,72−0,98; p = 0,027).⁶ V následných analýzách u účastníků studie PROactive po prodělaném IM (n = 2445) nebo CMP (n = 984) vedl pioglitazon k výraznému snížení rizika recidivy IM o 28 % a CMP o 47 %.^{7, 8}

Na základě příznivých KV výsledků s pioglitazonem byla provedena studie IRIS.⁹ Zařadila 3876 jedinců bez diabetu s inzulinovou rezistencí po nedávné tranzitorní ischemické atace (TIA) nebo CMP. Pioglitazon snížil v této studii během průměrné doby sledování 4,8 roku riziko fatálních/nefatálních CMP nebo IM o 24 % (p = 0,007). Dlouhodobé výsledky této studie ukázaly snížení rizika CMP o 25 % (p = 0,01) a rizika AKS o 29 % (p = 0,02), zejména rozsáhlých IM (HR 0,44; 95% CI 0,22-0,87; p = 0,02).⁹

Je třeba dodat, že KV přínos pioglitazonu byl v těchto studiích dosažen za současného užívání preventivní KV terapie založené na důkazech, což dokládá, že pioglitazon je schopen snížit reziduální KV riziko.¹

Metaanalýza 9 randomizovaných kontrolovaných studií doložila redukci rizika velkých KV příhod při léčbě pioglitazonem u pacientů s DM2 (HR 0,83; 95% CI 0,72–0,97) i u jedinců s prediabetem nebo inzulinovou rezistencí (HR 0,77; 95% CI 0,64–0,93).¹⁰

Důkazy z reálné praxe

Podobné výsledky přinesly i studie z reálné praxe. Například v retrospektivní analýze 91 521 pacientů z britské databáze GPRD (General Practice Research Database), kteří byli sledováni průměrně 7,1 roku, snížil pioglitazon celkovou mortalitu v porovnání s metforminem až o 39 %. Samostatná analýza 27 457 pacientů z databáze GPRD sledovala efekt přidání dalšího antidiabetika k metforminu. Výsledky ukázaly, že kombinace s pioglitazonem snížila celkovou mortalitu o 29 % a riziko složeného parametru o 25 % (mortalita a KV příhody) ve srovnání s kontrolní skupinou, které byla přidána sulfonylurea.¹¹ Další observační studie provedená u kohorty 62 266 evropských pacientů s DM2 ukázala, že pioglitazon významně snižuje KV mortalitu (HR  0,58) i non-KV mortalitu (HR  0,63).¹² Ve studii, která porovnávala pacienty s DM2 s nově nasazeným pioglitazonem nebo inzulinem s odpovídajícím propensity score, byla léčba pioglitazonem spojena se snížením celkové mortality o 67 %.¹³

Podobně jako ve studii IRIS bylo v další retrospektivní studii využívající data z GPRD zjištěno 33% snížení rizika CMP u pacientů s DM2 během léčby nově nasazeným pioglitazonem v porovnání s jiným nově nasazeným antidiabetikem.¹⁴

Studií s negativním KV výsledky s pioglitazonem byla TOSCA-IT. Zařadila pacienty s DM2 nedostatečně kompenzované na monoterapii metforminem, kteří byli randomizováni k přidání pioglitazonu nebo derivátu sulfonylurey (DSU). Jednalo se o populaci převážně v primární KV prevenci (jen 11 % pacientů mělo KV onemocnění). Během 4,8 roku trvajícího sledování došlo k výskytu složeného sledovaného parametru (celková mortalita, nefatální IM, nefatální CMP a urgentní koronární revaskularizace) u 6,8 % pacientů s pioglitazonem a 7,2 % s DSU, což je statisticky nevýznamný rozdíl (HR 0,96; p = 0,40).¹⁵

Bezpečnost léčby

Léčba pioglitazonem může být spojená s nežádoucími účinky, na které je třeba brát zřetel. Jedním z nich je nárůst tukové hmoty o cca 2–3 kg za rok, což lze redukovat kombinací s metforminem, agonistou receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1RA) či inhibitorem sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i, tj. gliflozinem). Kombinace s moderními antidiabetiky také zmírňuje riziko možné retence tekutin a otoků navozených pioglitazonem.

U pacientů s DM2 léčených pioglitazonem bylo hlášeno zvýšené riziko fraktur. Pioglitazon by tedy měl být podáván pouze s opatrností (případně vůbec) u osob se zvýšeným rizikem zlomenin, především u perimenopauzálních žen s osteoporózou nebo u jedinců po osteoporotické zlomenině.

Poměr přínosů a rizik pioglitazonu je celkově velmi příznivý, zejména při uplatnění výše uvedených opatření snižujících riziko nežádoucích příhod.¹

Závěr

Řada důkazů z kontrolovaných i observačních studií ukazuje, že pioglitazon účinně snižuje riziko KV příhod u pacientů s DM2 i bez diabetu. Dosahuje toho především svým působením proti ateroskleróze. Představuje cenově dobře dostupnou možnost léčby DM2, zvláště u pacientů s KV onemocněním v anamnéze.

(zza)

Zdroje:
1. DeFronzo R. A., Inzucchi S., Abdul-Ghani M., Nissen S. E. Pioglitazone: the forgotten, cost-effective cardioprotective drug for type 2 diabetes. Diab Vasc Dis Res 2019; 16 (2): 133−143, doi: 10.1177/1479164118825376. 
2. Nissen S. E., Nicholls S. J., Wolski K. et al. Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the PERISCOPE randomized controlled trial. JAMA 2008; 299 : 1561–1573, doi: 10.1001/jama.299.13.1561. 
3. Mazzone T., Meyer P. M., Feinstein S. B. et al. Effect of pioglitazone compared with glimepiride on carotid intimamedia thickness in type 2 diabetes: a randomized trial. JAMA 2006; 296 : 2572–2581, doi: 10.1001/jama.296.21.joc60158.
4. Marx N., Wohrle J., Nusser T. et al. Pioglitazone reduces neointima volume after coronary stent implantation: a randomized, placebo-controlled, double-blind trial in nondiabetic patients. Circulation 2005; 112 : 2792–2798, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.535484.
5. Nishio K., Sakurai M., Kusuyama T. et al. A randomized comparison of pioglitazone to inhibit restenosis after coronary stenting in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29 : 101–106, doi: 10.2337/diacare.29.01.06.dc05-1170.
6. Dormandy J. A., Charbonnel B., Eckland D. J. et al.; PROactive Investigators. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005; 366 (9493): 1279–1289, doi: 10.1016/S0140-6736(05)67528-9.
7. Erdmann E., Dormandy J. A., Charbonnel B. et al. The effect of pioglitazone on recurrent myocardial infarction in 2,445 patients with type 2 diabetes and previous myocardial infarction: results from the PROactive (PROactive 05) study. J Am Coll Cardiol 2007; 49 : 1772–1780, doi: 10.1016/j.jacc.2006.12.048. 
8. Wilcox R., Bousser M. G., Betteridge D. J. et al. Effects of pioglitazone in patients with type 2 diabetes with or without previous stroke: results from PROactive (PROspective pioglitazone clinical trial in macrovascular events 04). Stroke 2007; 38 : 865–873, doi: 10.1161/01.STR.0000257974.06317.49. 
9. Kernan W. N., Viscoli C. M., Furie K. L. et al. Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016; 374 : 1321–1331, doi: 10.1056/NEJMoa1506930.
10. Liao H. W., Saver J. L., Wu Y. L. et al. Pioglitazone and cardiovascular outcomes in patients with insulin resistance, pre-diabetes and type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2017; 7: e013927, doi: 10.1136/bmjopen-2016-013927.
11. Tzoulaki I., Molokhia M., Curcin V. et al. Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database. BMJ 2009; 339: b4731, doi: 10.1136/bmj.b4731.
12. Strongman H., Christopher S., Majak M. et al. Pioglitazone and cause-specific risk of mortality in patients with type 2 diabetes: extended analysis from a European multidatabase cohort study. BMJ Open Diabetes Res Care 2018; 6: e000481, doi: 10.1136/bmjdrc-2017-000481.
13. Yang J., Vallarino C., Bron M. et al. A comparison of all-cause mortality with pioglitazone and insulin in type 2 diabetes: an expanded analysis from a retrospective cohort study. Curr Med Res Opin 2014; 30 : 2223–2231, doi: 10.1185/03007995.2014.941054.
14. Morgan C. L., Inzucchi S. E., Puelles J. et al. Impact of treatment with pioglitazone on stroke outcomes: a real-world database analysis. Diabetes Obes Metab 2018; 20 (9): 2140–2147, doi: 10.1111/dom.13344.
15. Vaccaro O., Masulli M., Nicolucci A. et al. Effects on the incidence of cardiovascular events of the addition of pioglitazone versus sulfonylureas in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (TOSCA-IT): a randomised, multicentre trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5 : 887–897, doi: 10.1016/S2213-8587(17)30317-0.