Pioglitazon a MACE u vysoce rizikových pacientů s DM2

Pioglitazon = molekula s pevnými daty 

Diabetes mellitus 2. typu (DM2) coby progresivní onemocnění je spojen se zvýšeným kardiovaskulárním (KV) rizikem (především rizikem ischemické choroby srdeční /ICHS/ a cévní mozkové příhody /CMP/). Thiazolidindion pioglitazon je indikovaný u dospělých pacientů s DM2, zvláště s nadváhou, u kterých není DM2 dostatečně kompenzovaný dietou a fyzickou aktivitou nebo samotným inzulinem a kterým nelze podávat metformin.¹

Pioglitazon zlepšuje a udržuje kontrolu glykémie snížením inzulinové rezistence, a to pravděpodobně aktivací specifických jaderných receptorů, které vedou ke zvýšené citlivosti na inzulin v buňkách jater, tukové tkáně a kosterního svalstva. Léčba pioglitazonem snižuje tvorbu glukózy v játrech a zvyšuje periferní eliminaci glukózy v případě inzulinové rezistence.¹

Ve studiích bylo zjištěno také jeho příznivé působení na specifické markery KV rizika jako HDL cholesterol, triglyceridy,¹ zánětlivé markery a endotelovou dysfunkci. Pioglitazon má potenciál pozitivně ovlivnit cévní zdraví zpomalením progrese aterosklerózy související s diabetem a snížit KV riziko.^{2, 3}  

Studie PROactive 

Placebem kontrolovaná prospektivní studie PROactive⁴ byla zaměřená na hodnocení KV výsledků léčby u nemocných s DM2. Pacienti zařazení do studie (n = 5238) měli nedostatečné kompenzovaný DM2 a známé makrovaskulární onemocnění. Byli randomizováni k užívání pioglitazonu (n = 2605) nebo placeba (n = 2633) navíc k již existující antidiabetické a KV terapii. Dávka pioglitazonu byla postupně titrována z 15 na 45 mg/den na základě individuální tolerance. Průměrná doba sledování činila 34,5 měsíce.

Post hoc analýza studie PROactive hodnotila účinky pioglitazonu na složené sledované parametry:

1. KV úmrtí, nefatální infarkt myokardu (IM), nefatální CMP
2. MACE1: úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, nefatální CMP
3. 6 dalších post hoc kompozitních parametrů MACE2–7 zahrnujících různé kombinace úmrtí z jakékoliv příčiny, KV nebo srdeční mortalitu + nefatální IM + nefatální CMP nebo akutní koronární syndrom (AKS) (viz tab. 1). 

Složené sledované parametry KV příhod jsou standardními metrikami pro porovnání léčby ve velkých studiích KV výsledků a často se označují jako velké nežádoucí KV příhody (MACE). 

Tab. 1  Komponenty cílových parametrů MACE 

Výsledky 

Užívání pioglitazonu bylo spojené se statisticky významným (16%) snížením rizika úmrtí ze všech příčin, nefatálního IM a nefatální CMP oproti placebu (p = 0,027).

Z hlediska kompozitních parametrů MACE bylo prokázáno statisticky významné snížení rizika u 6 z nich. Příhoda v rámci MACE1 byla zaznamenána u 9,9 % (n = 257) účastníků léčených pioglitazonem a u 11,9 % na placebu (poměr rizik [HR] 0,82; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,70–0,97; p = 0,0201). U dalších 5 cílových parametrů MACE byly zjištěny statisticky významné rozdíly ve prospěch pioglitazonu (p < 0,05) a u 6. z nich pozitivní trend (HR 0,79–0,83; p = 0,052) (viz tab. 2).

Tab. 2  První příhoda u sledované populace PROactive v době ukončení studie 

Závěr  

Současná indikační omezení definují pioglitazon především jako perorální antidiabetikum u dospělých pacientů s DM2, zvláště s nadváhou, u nichž není možné použít metformin, případně v kombinaci s inzulinem při nedostatečné kompenzaci. Výsledky post hoc analýzy studie PROactive ukázaly, že u pacientů s DM2 a vysokým KV rizikem má pioglitazon kromě glykemické kontroly také příznivý vliv na snížení rizika výskytu velkých nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE). 

(lexi)

Zdroje:
1. SPC Pioglitazon Viatris. Dostupné na: https://prehledy.sukl.cz/prehled_leciv.html#/detail-reg/0289449
2. Staels B. PPARγ and atherosclerosis. Curr Med Res Opin 2005; 21: S13–S20, doi: 10.1185/030079905X36440.
3. Erdmann E. Diabetes and cardiovascular risk markers. Curr Med Res Opin 2005; 21: S21–S28, doi: 10.1185/030079905X36459.
4. Wilcox R., Kupfer S., Erdmann E. et al. Effects of pioglitazone on major adverse cardiovascular events in high-risk patients with type 2 diabetes: results from PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macro Vascular Events (PROactive 10). Am Heart J 2008; 155 (4): 712–717, doi: 10.1016/j.ahj.2007.11.029.