Kabozantinib jako standard léčby po selhání terapie cílené na VEGFR u metastatického renálního karcinomu

Epidemiologie a etiologie

Renální karcinom (RCC) je celosvětově 14. nejčastějším karcinomem. Představuje přibližně 2 % všech onkologických případů, přičemž více se vyskytuje v rozvinutých zemích světa. RCC častěji postihuje muže s vyšší incidencí u starší populace. V roce 2022 vykázaly nejvyšší míru výskytu RCC v Evropě Bělorusko, Lotyšsko a Česko. Ve stejném roce byla zároveň zaznamenána nejvyšší míra úmrtnosti na toto onemocnění v pobaltských zemích, v Česku a na Slovensku.

Mezi rizikové faktory patří faktory životního stylu jako kouření, obezita (BMI > 35), hypertenze a metabolický syndrom. 

Doporučení EAU 2025 

Nejaktuálnější doporučení Evropské urologické asociace (EAU) vydaná v březnu 2025 prezentují přehled aktuálních poznatků o léčbě renálního karcinomu. Důkazy řadí EAU podle jejich úrovně (LE –⁠ level of evidence) na škálu 1–4, přičemž LE 1 představují nejsilnější důkazy, zpravidla z velkých randomizovaných kontrovaných studií (fáze III) nebo z metaanalýz (takové výsledky jsou velmi spolehlivé). Důkazy kategorie LE 4 jsou nejslabší, například vyjadřující názor expertní komise nebo klinickou zkušenost bez robustních dat. 

Vzhledem k rozsahu guidelines se v následujícím textu zaměříme pouze na mRCC. 

Management léčby mRCC dle aktuálních důkazů

Chemoterapie se v indikaci mRCC ukázala jako obecně neúčinná a nedoporučuje se, může však být nabídnuta pacientům s karcinomem ze sběrných kanálků nebo medulárním karcinomem. U sporadického RCC dochází v důsledku inaktivace tumor-supresorového genu VHL k nadměrné expresi vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF) a destičkového růstového faktoru (PDGF), které podporují neoangiogenezi. Tento proces podstatně přispívá k rozvoji a progresi renálního karcinomu. V současné době je v indikaci mRCC schváleno několik léčivých přípravků z kategorie cílené léčby, a to v Evropě i USA. Většina publikovaných studií je cílena na podtyp renálního karcinomu ze světlých buněk (cc-RCC), a proto zatím nelze poskytnout robustní doporučení založená na důkazech pro jiné podtypy než cc-RCC.

   

Tab. 1  Souhrn důkazů a doporučení pro cílenou monoterapii cc-mRCC

Důkazy	LE
Cílená léčba zaměřená na VEGF podávaná v monoterapii byla překonána kombinovanou terapií založenou na inhibitorech imunitních kontrolních bodů (ICI)	1b
Intermitentní léčbu lze zvážit u pacientů na dlouhodobé terapii cílené na VEGF	2
Kombinace imunoonkologické léčby a inhibitorů tyrosinkinázy receptoru pro VEGF (VEGFR-TKI) prokázala přínos s ohledem na odpověď na léčbu (RR) a přežití bez progrese (PFS) oproti monoterapii VEGFR-TKI, avšak bez přínosu z hlediska celkového přežití (OS) v analýze podskupin	1a
Pazopanib není inferiorní k sunitinibu jako možnost léčby 1. linie u mRCC	1b
Kabozantinib vede ve srovnání se sunitinibem u pacientů s dříve neléčeným cc-RCC se středním a nepříznivým rizikem k lepší RR a PFS, nikoli však k lepšímu OS	2b
Tivozanib byl schválen Evropskou lékovou agenturou (EMA) v 1. linii léčby	3
Cílené monoterapie zaměřené na VEGF jsou přednostně doporučovány po kombinacích založených na PD‑L1 podaných v 1. linii; znovunasazení (rechallenge) již použitých léčebných postupů se nedoporučuje	3
Kabozantinib nebo nivolumab v monoterapii jsou lepší než everolimus u pacientů po 1 či více liniích léčby zaměřené na VEGF	1b
Everolimus po léčbě zaměřené na VEGF prodlužuje PFS ve srovnání s placebem; před 3. linií se již běžně nedoporučuje	1b
Belzutifan má výhodu v PFS a je bez přínosu k OS oproti everolimu ve 2. a dalších liniích u předléčeného cc-RCC	1b
Lenvatinib v kombinaci s everolimem zlepšil PFS oproti samotnému everolimu u VEGF‑refrakterního onemocnění; jeho role po ICI je nejistá; chybějí robustní data pro tuto kombinaci, což činí její doporučení obtížným	2a

    

Silné doporučení (S  −⁠ strong) obvykle reflektuje vysoký stupeň kvality důkazů o přínosu daného postupu nad riziky. Takový postup by měl být nabídnut většině pacientů. Slabé doporučení (W  −⁠ weak) vychází ze stanoviska panelu expertů EAU, kdy jsou důkazy méně jisté nebo jsou rizika a přínosy velmi vyrovnané. Rozhodnutí závisí na individuálních okolnostech, preferencích pacienta nebo dostupnosti zdrojů. 

   

Tab. 2  Souhrn doporučení pro cílenou monoterapii cc-mRCC

Doporučení	Síla doporučení
Nabídnout nivolumab nebo kabozantinib pacientům s VEGFR‑refrakterním cc‑mRCC, kteří jsou naivní k ICI, po 1 či 2 liniích léčby	S
Sekvence −⁠ ve 3. linii se doporučuje podat léčbu, která nebyla použita ve 2. linii (nivolumab či kabozantinib)	W
Nabídnout VEGF‑TKI jako léčbu 2. linie pacientům refrakterním ke kombinaci nivolumab + ipilimumab nebo axitinib + pembrolizumab nebo kabozantinib + nivolumab nebo lenvatinib + pembrolizumab	W
Nabídnout kabozantinib po léčbě zaměřené na VEGF u cc‑mRCC	S
Podávat systémovou léčbu u pacientů s mRCC sekvenčně	S
Nabídnout kombinovanou léčbu ICI u pokročilého cc‑mRCC se sarkomatoidními rysy	W
Nabídnout belzutifan jako alternativu k everolimu u pacientů s cc-RCC předtím léčených ve 2.−4. linii	W
Intermitentní monoterapii VEGFR-TKI lze nabídnout v případě parciální odpovědi nebo stabilního onemocnění (> 6 měsíců)	W

   

Při rozhodování o vhodné terapii RCC doporučuje EAU na základě dostupných dat přístup založený na sdíleném rozhodování. Pacientům s renálním karcinomem lze silně doporučit zanechání kouření, které je spojeno s nižší celkovou mortalitou, nižší karcinom-specifickou mortalitou a nižším rizikem recidivy či progrese onemocnění. 

   

Multikinázový inhibitor kabozantinib 

Kabozantinib je perorální multikinázový TKI. Inhibuje receptorové TK zapojené do růstu tumoru a angiogeneze, včetně MET (receptorový protein růstového faktoru hepatocytů), VEGF a GAS6 (AXL). Tato malá molekula vykazuje na dávce závislou inhibici růstu tumoru, regresi tumoru a inhibici metastáz v širokém spektru preklinických modelů.

Co se týká klinické účinnosti, EAU zmiňuje v největší míře především studii METEOR, která byla zaměřená na léčbu pacientů s cc-RCC, u nichž selhala ≥ 1 terapie cílená na VEGF. Kabozantinib ve srovnání s everolimem prodloužil OS (poměr rizik [HR] 0,66; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,53–0,83; p = 0,00026) a PFS (HR 0,51; 95% CI 0,41–0,62; p < 0,0001) u pacientů s onemocněním refrakterním na terapii zaměřenou na VEGF. Případné nežádoucí příhody byly zvládnuty snížením dávky, k čemuž došlo u 60 % jedinců užívajících kabozantinib.

Dalším zmiňovaným klinickým hodnocením je studie CABOSUN, jež hodnotila kabozantinib oproti sunitinibu v 1. linii u pacientů s nepříznivým či středním rizikem dle IMDC. Terapie kabozantinibem byla superiorní z hlediska parametrů PFS a RR. Nežádoucí příhody stupně III−IV z jakékoli příčiny byly podobné u obou studovaných látek.

Závěr 

Aktuální doporučení potvrzují, že kabozantinib představuje základní pilíř terapie u pacientů s metastatickým světlobuněčným RCC po selhání předchozí terapie cílené na VEGFR. Díky své schopnosti inhibovat dráhy MET a AXL nabízí klinicky významný přínos, což z něj činí jedinou cílenou monoterapii v rámci skupiny TKI, s nejsilnějším stupněm doporučení v této indikaci.

Úspěch léčby nezávisí pouze na volbě vysoce účinné molekuly, ale také na komplexním přístupu k pacientovi. Správná stratifikace podle skóre IMDC, včasný management nežádoucích účinků a podpora zdravého životního stylu, zejména zanechání kouření, jsou nezbytnými předpoklady pro dosažení nejlepších možných terapeutických výsledků a zlepšení kvality života nemocných.

(lexi)

Zdroje:
1. Bex A., Albiges L., Bedke J. et al. EAU Guidelines on renal cell carcinoma. European Association of Urology, 2025. Dostupné na: https://uroweb.org/guidelines/renal-cell-carcinoma
2. Choueiri T. K., Escudier B., Powles T. et al; METEOR investigators. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17 (7): 917–927, doi: 10.1016/S1470-2045(16)30107-3.
3. Choueiri T. K., Hessel C., Halabi S. et al. Cabozantinib versus sunitinib as initial therapy for metastatic renal cell carcinoma of intermediate or poor risk (Alliance A031203 CABOSUN randomised trial): progression-free survival by independent review and overall survival update. Eur J Cancer 2018; 94 : 115–125, doi: 10.1016/j.ejca.2018.02.012.
4. SPC Cabometyx. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/cabometyx-epar-product-information_cs.pdf