Inzulin glargin v kontextu současné farmakoterapie diabetu mellitu 2. typu

KOMERČNÍ SDĚLENÍ

   
Úvod

Diabetes mellitus 2. typu je chronické onemocnění, které celosvětově postihuje okolo 100 milionů lidí a je spojené se značnou ekonomickou zátěží. V roce 2019 byly přímé zdravotnické náklady související s péčí o pacienty s DM2 vyčísleny na 760 miliard USD a s rostoucí prevalencí onemocnění se tato suma dále zvyšuje. Mezi rizikové faktory rozvoje DM2 patří nadváha či obezita, strava s vysokou kalorickou a nízkou nutriční hodnotou a příjem vysokého množství transmastných kyselin, přidaných cukrů a sodíku, malé množství fyzické aktivity, respektive sedavý způsob života a kouření [1].  

DM2 je onemocnění charakterizované inzulinovou rezistencí a sníženou sekrecí inzulinu, která je následkem progresivního selhávání funkce beta-buněk pankreatu. To je příčinou abnormálních hodnot glykémie. Onemocnění je doprovázeno rozvojem komplikací, jež se z pohledu patofyziologie dělí na makrovaskulární (například kardiovaskulární onemocnění) a mikrovaskulární (komplikace postihující ledviny, retinu a nervový systém) [2]. 

Základem léčby jsou nefarmakologická opatření spočívající v dodržování dietního režimu a zvýšení fyzické aktivity. Současně s režimovými opatřeními se při stanovení diagnózy přistupuje k zahájení farmakoterapie. Mezi hlavní cíle léčby DM2 patří zkvalitnění života nemocných, zajištění prevence rozvoje chronických mikrovaskulárních komplikací a minimalizace výskytu hypo- a hyperglykémie, a to prostřednictvím zlepšení a stabilizace kontroly glykémie [3]. Léčebný postup má být individualizovaný a zohledňovat přidružené komorbidity, přítomnost rizikových faktorů, věk pacienta a trvání onemocnění. Nejčastěji využívanými ukazateli průběhu léčby jsou glykovaný hemoglobin (HbA_1c) a glykémie v žilní plazmě nalačno (FPG – fasting plasma glucose) [4]. 

V současné době je k léčbě DM2 k dispozici řada perorálních antidiabetik, přičemž lékem 1. volby je metformin. Pokud nedojde k dosažení požadované kompenzace stavu do 6 měsíců od zahájení léčby, přistupuje se k úpravě dávky nebo k přidání dalšího PAD, případně k nasazení inzulinových analog. Zahájení inzulinoterapie u pacientů s DM2 je indikované v případech, kdy léčba PAD nevede k uspokojivým výsledkům nebo je kontraindikovaná. Kritickým faktorem je včasné zahájení léčby inzulinem, které vede k efektivnějšímu dosažení cílových hodnot HbA_1c [5]. Bohužel je zřejmé, že tento krok je v klinické praxi oddalován v řádu měsíců až let, protože nasazení inzulinu je spojeno s obavami z hypoglykemických příhod, nárůstu hmotnosti a zvládání injekční aplikace [6].

Při zahájení terapie inzulinem se nejčastěji přistupuje k podání bazálního inzulinu v 1 denní dávce, a to buď v monoterapii, nebo v kombinaci s PAD [7]. Tím se nahrazuje bazální fyziologická sekrece inzulinu, která jinak probíhá po celý den, čímž je zajištěna stabilní glykémie během lačnění. V roce 1940 byla zformulována první střednědobě působící formulace inzulinu – NPH. Jeho postupné uvolňování a prodloužený účinek jsou dány uvolňováním z komplexu s protaminem. Záměnou jednotlivých aminokyselin v sekvenci humánního inzulinu byla vytvořena další inzulinová analoga s vylepšenými vlastnostmi [8]. Aktuálně dostupná dlouze působící inzulinová analoga zajišťují trvalé 24hodinové působení, mají minimální vrchol účinku, nízkou inter- a intraindividuální variabilitu a nízké riziko hypoglykémie, a vedou tak k dobré kompenzaci diabetu [9].

Mezi analoga 1. generace se řadí inzulin glargin 100 IU/ml a inzulin detemir. Inzulin glargin je prvním dostupným dlouhodobě působícím analogem, snižuje kolísání glykémií a výskyt hypoglykémií. Vyznačuje se konstantním a pozvolným vstřebáváním. Do 2. generace bazálních inzulinových analog patří inzulin glargin 300 IU/ml a inzulin degludek. Tato analoga mají trvání účinku delší než 24 hodin a menší vrchol účinku, nicméně stále u nich platí potřeba dávkování 1× denně v přibližně stejném čase [8]. 

Semglee (inzulin glargin-yfgn) je dlouhodobě působící inzulinový analog schválený pro léčbu dospělých s DM2 či diabetem mellitem 1. typu (DM1) a dětí s DM1. Přípravek byl schválen v USA, Evropské unii, Japonsku a řadě dalších zemí. Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) jej schválil dne 28. července 2021 jako první zaměnitelný biosimilární inzulin. Toto schválení znamená, že přípravek Semglee lze v lékárně nahradit jeho referenčním přípravkem Lantus (inzulin glargin), aniž by bylo třeba nového předpisu od poskytovatele zdravotní péče [10]. Mezi další klíčové klinické studie patří INSTRIDE 1 a INSTRIDE 2, jež porovnávaly přípravky Semglee a Lantus u pacientů s DM1 a DM2. Tyto studie potvrdily, že Semglee nemá žádné klinicky významné rozdíly oproti Lantusu, a prokázaly jeho non-inferioritu vůči originálnímu přípravku. Těchto studií se zúčastnil významný počet pacientů v mnoha zemích a prokázaly, že inzulin glargin společnosti Biocon je stejně účinný a bezpečný jako referenční přípravek [11]. 

Po zahájení terapie inzulinem má zásadní vliv na úspěšnost dosažení léčebných cílů včasná intenzifikace ve formě titrace dávek. S ohledem na preference pacienta, jeho životní styl, stravování a fyzickou aktivitu je nutné najít vyhovující režim dávkování a kombinaci užívaných analog. Neúspěšné dosažení cílů léčby následkem její zpožděné intenzifikace je označováno jako klinická inercie. Příčiny jejího rozvoje jsou multifaktoriální a spočívají ve vzájemných interakcích pacienta, poskytovatelů zdravotní péče a zdravotnického systému. Klinická inercie významně zvyšuje riziko rozvoje kardiovaskulárních (KV) a dalších komplikací spojených s DM2 [12]. 

Cílem studie BIGGER (Biosimilar Insulin GlarGin czEch Real-life non-interventional study) bylo stanovení účinnosti a bezpečnosti biosimilárního inzulinu glarginu (Semglee) v reálné klinické praxi a zhodnocení vlivu předchozí terapie. 

Metodika 

BIGGER byla multicentrická prospektivní observační studie zaměřená na standardně léčené pacienty s DM2 v reálné klinické praxi. Byla provedena na území Česka ve spolupráci s aktivně ordinujícími ambulantními diabetology. Všichni pacienti byli léčeni dle platných standardů a rozhodnutí lékaře o použití léčivého přípravku s obsahem biosimilárního inzulinu glarginu (Semglee) bylo učiněno nezávisle na zařazení pacienta do studie. Data byla shromážděna prostřednictvím zabezpečené webové aplikace vyplněním záznamových listů. Celková délka sledování každého účastníka byla přibližně 6 měsíců od započetí terapie přípravkem s obsahem biosimilárního inzulinu glarginu (Semglee). 

Pacienti byli zařazeni do studie při iniciální návštěvě a vybrané ukazatele účinnosti léčby byly hodnoceny při dalších návštěvách přibližně po 1, 3 a 6 měsících. Studie probíhala v souladu s českou legislativou a byla ohlášena Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL) před svým zahájením. 

Výběr pacientů 

Do studie byli zařazeni dospělí nemocní s diagnózou DM2, u nichž byla indikovaná terapie inzulinem glarginem. Kritériem pro vyřazení byla hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku léčivého přípravku s obsahem biosimilárního inzulinu glarginu (Semglee), předpoklad špatné spolupráce pacienta nebo hodnoty HbA_1c ≥ 100 mmol/mol. V případě non-compliance pacienta či lékaře bylo sledování ukončeno.

Cíle studie 

Primárním cílovým ukazatelem bylo hodnocení absolutní změny hladin HbA_1c při následných návštěvách po zahájení terapie přípravkem s obsahem biosimilárního inzulinu glargin (Semglee) v porovnání s hodnotami při iniciální návštěvě. 

Jako sekundární cílový ukazatel byly hodnoceny změny hodnot HbA_1c při následných návštěvách v porovnání s hodnotami při iniciální návštěvě u pacientů s předchozí inzulinoterapií a u inzulin-naivních jedinců. Dalším sekundárním cílem byla změna hmotnosti pacientů, incidence hypoglykemických epizod a závažných hypoglykemických epizod vyžadujících hospitalizaci a incidence ketoacidóz vyžadujících hospitalizaci v průběhu sledování.

Výsledky

Populace pacientů ve studii

Studie se zúčastnilo 1066 pacientů léčených na 88 různých pracovištích ambulantních diabetologů. Muži tvořili 52,6 % účastníků, jejich průměrný věk činil 67,2 roku (rozmezí 18–93 let) a více než polovina jich byla ve věkovém rozmezí 60–74 let. S ohledem na hmotnost pacientů byla více než polovina (53,4 %) účastníků studie obézních a třetina (33,2 %) měla nadváhu. Průměrná doba od stanovení diagnózy DM2 činila 13,1 roku. 

S ohledem na závažné stavy související s diabetem téměř 80 % kohorty neprodělalo v posledních 12 měsících před zahájením studie klinicky významnou hypoglykémii a 97,2 % v tomto období neprodělalo hypoglykémii vyžadující hospitalizaci. Rovněž výskyt ketoacidózy byl v průběhu 12 měsíců před zahájením studie raritní – 99,4 % účastníků tento stav neprodělalo. Mezi nejčastěji uváděné komplikace diabetu mezi účastníky studie patřila diabetická neuropatie (28,2 %), nefropatie (25,5 %) a retinopatie (21,1 %). 

Předchozí terapie 

Z hodnocené kohorty pacientů bylo 25,9 % inzulin-naivních, tedy takových, kteří dosud nebyli léčeni žádnou formou inzulinu. Více než polovina (53,9 %) byla předtím léčena bazálním inzulinem 1. generace, tedy inzulinem detemirem či glarginem (100 U/ml). Zbývající část byla v rámci předchozí terapie léčena humánním inzulinem (7,2 %) či analogy bazálního inzulinu 2. generace (13,0 %). V souladu s platnými klinickými postupy pacienti rovněž užívali PAD. Dávkování ani typ užívaných PAD nebyly v rámci studie monitorovány.  

Kompenzace diabetu

U všech pacientů došlo v důsledku terapie biosimilárním inzulinem glarginem (Semglee) ke snížení hodnot HbA_1c a předchozí léčba měla na dynamiku poklesu hodnot zřetelný vliv (viz obr. 1). Nejvyšší hodnoty HbA_1c při iniciální návštěvě byly pozorovány u inzulin-naivních jedinců. Ve skupině pacientů, kteří byli před zahájením terapie léčeni jiným bazálním inzulinem 1. generace, byl pokles nejméně výrazný. Hodnoty FPG byly při iniciální návštěvě nejvyšší u inzulin-naivních jedinců (viz tab. 1). U pacientů s předchozí inzulinoterapií bazálními inzuliny 1. či 2. generace byly průměrné hodnoty FPG totožné. 

Obr. 1  Hodnoty HbA_1c (mmol/mol) u pacientů v průběhu léčby biosimilárním inzulinem glarginem (Semglee) podle typu předchozí terapie (u inzulin-naivních, léčených humánním inzulinem, bazálními analogy 1. či 2. generace)

Pozn.: ¹p-hodnota se vztahuje k porovnání vstupních hodnot s hodnotou po 6 měsících léčby

Tab. 1  Hodnoty glykémie nalačno při vstupní návštěvě u pacientů podle typu předchozí terapie 

Vliv terapie na hmotnost pacientů 

Při vstupní návštěvě a v průběhu léčby byl patrný vliv předchozí terapie na změnu tělesné hmotnosti (viz obr. 2). Ta byla při vstupní prohlídce významně nižší u pacientů s předchozí léčbou inzulinovými analogy 1. generace v porovnání s užíváním analog 2. generace. Zároveň byl u této skupiny pokles hmotnosti nejvíce zřetelný (průměrně o 1,2 kg za 6 měsíců). Mírný pokles tělesné hmotnosti během sledování byl pozorován u všech účastníků.

Obr. 2  Tělesná hmotnost (kg) pacientů v průběhu léčby biosimilárním inzulinem glarginem (Semglee) podle typu předchozí terapie (u inzulin-naivních, léčených humánním inzulinem, bazálními analogy 1. či 2. generace)

Pozn.: ¹p-hodnota se vztahuje k porovnání hodnot podle předchozí léčby v daném měsíci

Změna denní dávky v průběhu sledování 

V průběhu studie došlo k postupnému navýšení dávky biosimilárního inzulinu glarginu (Semglee), a to průměrně o 4,2 IU během 6 měsíců (viz obr. 3). S ohledem na předchozí terapii byla nejnižší iniciální dávka u inzulin-naivních jedinců. U těchto pacientů byla také dávka v průběhu studie nejvíce navýšena. Nejvyšší průměrné zahajovací dávky biosimilárního inzulinu glarginu (Semglee) byly podány účastníkům s předchozí terapií analogy 2. generace a v průběhu studie došlo pouze k minimálnímu navýšení dávek (průměrně o 1,2 IU). Ve skupině s předchozí léčbou analogy 1. generace byla dávka v průběhu studie navýšena průměrně o 2,8 IU.

Obr. 3  Denní dávka (IU) biosimilárního inzulinu glarginu (Semglee) v průběhu léčby podle typu předchozí terapie (u inzulin-naivních, léčených humánním inzulinem, bazálními analogy 1. či 2. generace)

Pozn.: ¹p-hodnota se vztahuje k porovnání hodnot podle předchozí léčby v daném měsíci

Bezpečnost léčby

V rámci sledování uvedlo celkem 179 pacientů výskyt hypoglykemické epizody v období 1 roku před zahájením studie (viz tab. 2). Po 1 měsíci od zahájení terapie pak byla hypoglykémie reportována celkem 41 pacienty, v období mezi 2. a 3. návštěvou se vyskytla u 43 účastníků a v období mezi 3 a 6 měsíci sledování u 40. Celkem 23 pacientů uvedlo v období 1 roku před zahájením studie výskyt hypoglykémie vyžadující následnou hospitalizaci. V průběhu půlročního sledování byla hypoglykémie vyžadující hospitalizaci reportována celkem 10 účastníky. Během léčby prodělalo 5 nemocných ketoacidózu.

Tab. 2  Výskyt hypoglykémie v průběhu léčby podle typu předchozí terapie (% z celkového počtu pacientů reportujících hypoglykémii)

Pozn.: NS – nesignifikantní (bez statisticky významného rozdílu)

Diskuse

Studie BIGGER ověřila účinnost a bezpečnost užívání biosimilárního inzulinu glarginu (Semglee) v reálné klinické praxi u pacientů s DM2. V průběhu léčby byl pozorován pokles hodnot HbA_1c, a to jak u inzulin-naivních jedinců, tak u pacientů s předchozí léčbou inzulinovými analogy 1. a 2. generace. Vstupní hodnoty HbA_1c a FBG u pacientů, kteří již byli před zahájením sledování léčeni inzulinem, byly nápadně vysoké. S ohledem na následný pokles HbA_1c v průběhu studie lze usuzovat, že během předchozí léčby nebyly dávky inzulinu dostatečně titrovány a nebylo tak dosaženo optimální kompenzace. Díky pravidelnému monitorování v rámci ambulantních návštěv v průběhu studie pak u těchto pacientů došlo ke zlepšení hodnot HbA_1c. 

U inzulin-naivních jedinců byl pozorován nejvýznamnější pokles hodnot HbA_1c. Včasné zahájení inzulinoterapie a její adekvátní intenzifikace nejen vede ke zlepšení kontroly glykémie, ale může také přispět k zachování funkce beta-buněk a zlepšit inzulinovou senzitivitu [13].

K nejvyššímu navýšení denní dávky bazálního inzulinu došlo v průběhu studie u inzulin-naivních jedinců, a to v průměru o 8,6 IU, a v této skupině bylo také dosaženo největší redukce hodnot HbA_1c. Většina pacientů rovněž užívala krátkodobě působící inzuliny, jejichž dávka byla po zahájení sledování snížena a následně došlo k navýšení. 

Dle aktuálně platných doporučení má být po zahájení terapie bazálním inzulinem dávka navyšována 1–2× týdně o 2 IU, a to až do dosažení cílových hodnot FPG. Právě nedostatečné navýšení dávek je častou příčinou neúspěchu terapie. Proto je nutné pacienty opakovaně edukovat o nutnostech self-monitoringu, pravidlech úpravy dávky a pravidelně konzultovat aktuální stav [14]. Pouze v případě, kdy je pacient dostatečně informován o přínosech léčby a rozumí pravidlům inzulinoterapie, totiž může být dosaženo adekvátní léčebné odpovědi. Dostatečná edukace pacientů před zahájením terapie a v jejím průběhu vede k jejich lepší adherenci a napomáhá jim překonat obavy spojené s léčbou inzulinem, tedy typicky strach z injekční aplikace nebo obavy z hypoglykémií a z nárůstu hmotnosti [15]. 

Překvapivě nebyl v průběhu terapie pozorován nárůst hmotnosti, naopak došlo k jejímu mírnému poklesu, přičemž nejvyšší hmotnostní úbytky byly zaznamenány u pacientů s předchozí léčbou analogy 1. generace. Nejvýznamnější determinantou nárůstu hmotnosti po zahájení terapie bazálním inzulinem je její intenzifikace, tedy dosažení cílového snížení hodnot FPG a HbA_1c. Lze tedy předpokládat, že po dalším navýšení dávek inzulinu by u pacientů mohlo k nárůstu hmotnosti dojít. Vhodnou kombinací vybraných antidiabetik, například inhibitorů sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i, tj. gliflozinů) nebo agonistů receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1RA), s bazálním inzulinem je však možné nárůst hmotnosti minimalizovat a dosáhnout cílených hodnot HbA_1c [16]. 

Ačkoliv je však terapie inzulinem glarginem spojena s mírnými hmotnostními přírůstky, vede prokazatelně ke zlepšení kontroly glykémie a je spojená s klinickými benefity. Pečlivé zhodnocení vstupního stavu pacienta za účelem stanovení individuálních cílů inzulinoterapie může přispět k minimalizaci rizika nárůstu hmotnosti [17]. Zároveň by součástmi léčby měly být také příprava individualizovaného dietního plánu a nutriční poradenství [18].

Incidence hypoglykémií a závažných hypoglykémií vyžadujících hospitalizaci byla v průběhu studie srovnatelná s počty případů před zahájením léčby biosimilárním inzulinem glarginem (Semglee). Výskyt ketoacidóz byl v průběhu sledování stejně jako před začátkem studie vzácný. Z výsledků metaanalýz klinických studií vyplývá, že počty hypoglykemických příhod při terapii inzulinem glarginem jsou nižší ve srovnání s inzulinem NPH a že terapie bazálními inzulinovými analogy snižuje riziko hypoglykémií, včetně nočních [19]. Výskyt hypoglykémie může být rovněž omezen edukací pacientů o správném načasování dávkování, což zároveň přispívá k jejich lepší adherenci [20]. 

Závěr

Terapie biosimilárním inzulinem glarginem (Semglee) v reálné klinické praxi vedla v průběhu 6 měsíců sledování k významnému snížení hodnot HbA_1c. K jejich poklesu došlo nejen u inzulin-naivních pacientů (zde byl pokles největší), ale i u těch, kteří podstoupili předchozí terapií bazálním inzulinem. Režim bazál plus PAD je velmi dobrou antidiabetickou kombinací pokrývající základní patofyziologické abnormality vedoucí k hyperglykémii. Jednoduchost a nenáročnost tohoto režimu by měla pomoci včasné iniciaci inzulinoterapie. Výsledky studie rovněž potvrdily nezbytnost titrace dávek inzulinu pro dosažení kompenzace stavu pacienta. Pro jeho optimální adherenci mají zásadní význam pečlivá edukace a pravidelné ambulantní návštěvy.

doc. MUDr. Denisa Janíčková Žďárská, Ph.D.
Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha
e-mail: denisa.janickova.zdarska@email.cz

Praveen Raj, Rahul Kapur
Biocon Biologics Ltd, Bangalore, Indie

doc. MUDr. Zbyněk Schroner, PhD.
Klinika geriatrie a ošetrovateľstva LF UPJŠ a VŠOÚG sv. Lukáša, Košice, Slovensko 

MUDr. Robert Bém, Ph.D., MHA
Klinika diabetologie IKEM, Praha

Literatura:
1. Tinajero MG, Malik VS. An update on the epidemiology of type 2 diabetes: a global perspective. Endocrinol Metab Clin North Am 2021; 50 (3): 337–355.
2. Zheng Y, Ley SH, Hu FB. Global aetiology and epidemiology of type 2 diabetes mellitus and its complications. Nat Rev Endocrinol 2018; 14 (2): 88–98.
3. Račická E. Novinky v inzulinoterapii. Interní medicína 2017; 19 (2): 66–71.
4. Griffin S. Insulin treatment of type 2 diabetes: considerations when converting from human insulin to insulin analogs. Ann Med 2013; 45 (2): 129–140.
5. Wallia A, Molitch ME. Insulin therapy for type 2 diabetes mellitus. JAMA 2014; 311 (22): 2315–2325.
6. Khunti K, Nikolajsen A, Thorsted BL et al. Clinical inertia with regard to intensifying therapy in people with type 2 diabetes treated with basal insulin. Diabetes Obes Metab 2016; 18 (4): 401–409.
7. McGill JB, Hirsch IB, Parkin CG et al. The current and future role of insulin therapy in the management of type 2 diabetes: a narrative review. Diabetes Ther 2024; 15 (5): 1085–1098.
8. Cheng AYY, Patel DK, Reid TS et al. Differentiating basal insulin preparations: understanding how they work explains why they are different. Adv Ther 2019; 36 (5): 1018–1030.
9. Škrha J. Proč není bazální inzulin obsolentní terapií. Acta medicinae 2024; 2: 14–16.
10. Semglee (insulin glargine-yfgn) uses, dosage, side effects. Dostupné na: www.drugs.com/semglee.html
11. Semglee (insulin glargine-yfgn) injection. Dostupné na: www.semglee.com
12. Okemah J, Peng J, Quiñones M. Addressing clinical inertia in type 2 diabetes mellitus: a review. Adv Ther 2018; 35 (11): 1735–1745.
13. Owens DR. Clinical evidence for the earlier initiation of insulin therapy in type 2 diabetes. Diabetes Technol Ther 2013; 15 (9): 776–785.
14. Haluzík M. Dlouhodobě působící inzuliny v léčbě diabetu 2. typu a jejich postavení v rámci současného léčebného algoritmu. Vnitřní lékařství 2017; 63 (2): 87–92.
15. Chun J, Strong J, Urquhart S. Insulin initiation and titration in patients with type 2 diabetes. Diabetes Spectr 2019; 32 (2): 104–111.
16. Lovre D, Fonseca V. Benefits of timely basal insulin control in patients with type 2 diabetes. J Diabetes Complications 2015; 29 (2): 295–301.
17. Hanefeld M, Fleischmann H, Siegmund T, Seufert J. Rationale for timely insulin therapy in type 2 diabetes within the framework of individualised treatment: 2020 update. Diabetes Ther 2020; 11: 1645–1666.
18. Naeem N, Basit A, Shiraz A et al. Insulin-associated weight gain in type 2 diabetes and its relation with caloric intake. Cureus 2019; 11 (7): e5275.
19. Little S, Shaw J, Home P. Hypoglycemia rates with basal insulin analogs. Diabetes Technol Ther 2011; 13 (Suppl. 1): S53–S64.
20. Sorli C, Heile MK. Identifying and meeting the challenges of insulin therapy in type 2 diabetes. J Multidiscip Healthc 2014; 7: 267–282.