Genovkou proti Huntingtonovi, opravou DNA k dlouhověkosti, výměna mozkových buněk a čistotné mitochondrie –⁠ „jednohubky“ z výzkumu 33/2025

První úspěch genové terapie proti Huntingtonově chorobě

Huntingtonova choroba je vzácné dědičné neurodegenerativní onemocnění způsobené zmnožením tripletů CAG v prvním exonu genu pro protein huntingtin. Defektní huntingtin v mozku agreguje a způsobuje nejprve postupnou ztrátu koordinace a zapomínání a později choreu, změny osobnosti, ztrátu paměti a úpadek kognitivních schopností. V současnosti není k dispozici kauzální terapie a dostupná symptomatická léčba není schopná nástup onemocnění oddálit ani zpomalit jeho progresi.

Společnost uniQure však na konci září oznámila průlomové výsledky klinické studie fáze I/II, v rámci níž byla 29 pacientům v časné fázi onemocnění podána genová terapie založená na virovém vektoru nesoucím instrukci pro tvorbu antisense microRNA proti vadné mRNA pro huntingtin. Léčivo AMT-130 bylo podáno pomocí tenké kanyly implantované v průběhu neurochirurgického zákroku přímo do striata.

Během 3letého sledování se ukázalo 75% zpomalení progrese onemocnění oproti kontrolní skupině (neléčení pacienti z registrů dat přiřazení pomocí propensity score). Hladina toxického proteinu v mozkomíšním moku léčených se snížila v průměru o 8 % oproti vstupu do studie. Samotná léčba byla obvykle dobře snášená, nejčastější nežádoucí příhody byly spojené s chirurgickým zákrokem a došlo k jejich spontánnímu ústupu.^{1, 2}

Výměna mozkových imunitních buněk za čerstvé by mohla pomoci léčit neurologická onemocnění

V posledních měsících vyšlo hned několik studií, které využily techniku náhrady mikroglií −⁠ malých buněk, které zajišťují imunitní dozor v nervové tkáni. Jejich hlavním úkolem je odstraňovat cizorodé patogeny, poškozené buňky a škodliviny a také nepotřebná spojení mezi neurony průběhu vývoje mozku. Vrozené poruchy mikroglií vedou k závažným neurologickým onemocněním a předpokládá se, že souvisejí i s neurodegenerativními onemocněními a stárnutím.

Mnoho výzkumníků se proto zaměřilo na možnosti náhrady poškozených mikroglií. Výměna těchto buněk však není jednoduchá. Obvyklý proces transplantace kostní dřeně vede k nekonzistentním výsledkům a nahradí jen malou část mikroglií příjemce, jež jsou chráněné hematoencefalickou bariérou. Transplantaci kmenových buněk kostní dřeně se i přesto podařilo úspěšně využít u 8 pacientů s mikrogliopatií spojenou s CSF1R, což je vzácné onemocnění vedoucí k progresivnímu kognitivnímu a motorickému úpadku a psychiatrickým symptomům.³

Nedávno proběhly také pokusy s léčbou Sandhoffovy nemoci −⁠ fatální dědičné poruchy lyzosomového katabolismu způsobující akumulaci gangliosidů GM2 v neuronech, což vede k jejich odumírání. V tomto případě byla u myších modelů úspěšná jak transplantace buněk kostní dřeně,⁴ tak allogenní náhrada mikroglií přímo v mozkové tkáni.⁵ Před využitím mikroglií v léčbě neurodegenerativních onemocnění je každopádně třeba lépe prozkoumat bezpečnost této léčby.⁶

Účinná oprava DNA vede k dlouhověkosti. Alespoň u rypošů

Rypoš lysý, hlodavec, jehož domovem je Somálský poloostrov, se dožívá až 30 let a geneticky je bližší člověku než myším, což z něj činí ideální model pro studium mechanismů stárnutí a dlouhověkosti. Biologové nyní zjistili, že evolučně získané genetické změny v enzymu cGAS (cyklický guanosinmonofosfát-adenosinmonofosfát syntáza) zlepšují rypošovu schopnost opravovat DNA pomocí homologní rekombinace.

Vědci následně prováděli funkční experimenty u mušek octomilek, do jejichž genomu zavedli lidský homolog cGAS. Pokud v genu pro tento enzym nahradili 4 klíčové nukleotidy rypoší variantou, mouchy přežívaly déle než jejich příbuzné s plně lidskou variantou genu.

Zdá se, že enzym cGAS by se mohl stát potenciálním cílem léčiv proti stárnutí. Cesta k elixíru mládí je však ještě dlouhá, neboť je třeba prozkoumat i další pochody, jichž se cGAS účastní −⁠ mimo jiné imunitní odpověď a zánětlivé procesy spouštěné poškozením DNA nebo buněčným stresem.^{7, 8}

Mitochondrie vyhazují nepovedenou DNA –⁠ a pohánějí tak zánětlivé procesy

Mitochondrie −⁠ buněčné továrny na energii −⁠ někdy do svého okolí vylučují DNA. Je známo, že tento proces může podporovat zánětlivé procesy související se stárnutím. Dosud však nebylo jasné, co mitochondrie k vylučování DNA vede.

Tým buněčných biologů z Ústavu Maxe Plancka v Kolíně nad Rýnem pro svůj výzkum využil geneticky upravené myši, jimž chybí mitochondriální exonukleáza MGME1 −⁠ enzym odpovědný za dohled nad kvalitou replikace mitochondriální DNA (mtDNA). Deficit tohoto enzymu u myší vede k věkem podmíněnému zánětu ledvin. Ukázalo se, že v cytosolu ledvinných buněk u myší s odstraněným MGME1 se nacházely fragmenty mtDNA, zatímco u zdravých kontrolních zvířat přítomné nebyly. Volné úseky mtDNA spouštěly zánětlivou signální dráhu.

Při bližším zkoumání buněk modifikovaných myší se zjistilo, že obsahují poměrně malé množství deoxyribonukleotidů −⁠ základních stavebních kamenů DNA. Během replikace mtDNA se proto do molekuly DNA dostává neobvykle vysoké množství ribonukleotidů. Problémy s replikací DNA pak zřejmě vedou k uvolnění molekul mtDNA z mitochondrií. Zbývá ještě objasnit, zda tento proces nastává i během fyziologického stárnutí, nebo pouze za specifických podmínek.^{9, 10}

(este)

Zdroje:
1. uniQure announces positive topline results from pivotal phase I/II study of AMT-130 in patients with Huntington’s disease. uniQure, 2025 Sep 24. Dostupné na: https://uniqure.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/uniqure-announces-positive-topline-results-pivotal-phase-iii
2. Dolgin E. Huntington's disease treated for first time using gene therapy. Nature 2025 Oct; 646 (8083): 15, doi: 10.1038/d41586-025-03139-9.
3. Wu J., Wang Y., Li X. et al. Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans. Science 2025 Jul 10; 389 (6756): eadr1015, doi: 10.1126/science.adr1015.
4. Frosch M., Shimizu T., Wogram E. et al. Microglia-neuron crosstalk through Hex-GM2-MGL2 maintains brain homeostasis. Nature 2025 Aug 6, doi: 10.1038/s41586-025-09477-y [Epub ahead of print].
5. Mader M. M., Scavetti A., Yoo Y. et al. Therapeutic genetic restoration through allogeneic brain microglia replacement. Nature 2025 Aug 6, doi: 10.1038/s41586-025-09461-6 [Epub ahead of print].
6. Ledford H. Swapping old immune cells in the brain with fresh ones could treat disease. Nature 2025 Oct; 646 (8084): 267−268, doi: 10.1038/d41586-025-03008-5.
7. Chen Y., Chen Z., Wang H. et al. A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging. Science 2025 Oct 9; 390 (6769): eadp5056, doi: 10.1126/science.adp5056.
8. Basu M. Naked mole rats live for decades -⁠ genetic tweaks reveal insights into ageing. Nature 2025 Oct 9, doi: 10.1038/d41586-025-03279-y [Epub ahead of print]. 
9. Bahat A., Milenkovic D., Cors E. et al. Ribonucleotide incorporation into mitochondrial DNA drives inflammation. Nature 2025 Sep 24, doi: 10.1038/s41586-025-09541-7.
10. Conroy G. Mitochondria expel tainted DNA -⁠ spurring age-related inflammation. Nature 2025 Sep 26, doi: 10.1038/d41586-025-03064-x [Epub ahead of print].