FD je důsledkem vrozené vady metabolismu dané mutací genu GLA, který se nachází na chromosomu X (na pozici Xq22) a kóduje lyzosomový enzym α‐galaktosidázu A. Výrazné snížení nebo absence aktivity tohoto enzymu vede k progresivní akumulaci glykosfingolipidů, především globotriaosylceramidu (Gb3) a jeho metabolitu globotriaosylsfingosinu (lyso-Gb3). Postižení cílových orgánů může vést k renálním, srdečním a cerebrovaskulárním komplikacím.
Prevalence FD se odhaduje na 1 : 117 000 až 1 : 40 000 mužů, u žen je to asi 1 : 20 000. Z dialyzovaných pacientů má FD odhadem 1 % mužů a 0,3 % žen.1
Popsány byly 2 klinické fenotypy FD.
U klasického fenotypu se první příznaky objevují již v dětství nebo dospívání. Jde obvykle o akrální parestezie a silné bolesti distálních časti končetin (plosky, dlaně) v důsledku postižení periferního nervového systému a o gastrointestinální příznaky. U dětí se mohou objevit febrilie nejasné etiologie (občas i hypertermické krize). Později se spolu s progresí depozit rozvíjejí další příznaky, jako jsou angiokeratomy (tmavě červené nesvědivé kožní papuly) přítomné až u 80 % pacientů s FD nebo hypohidróza či anhidróza, která vede k intoleranci teplotních změn. Nepatognomickým nálezem je cornea verticillata bez postižení zraku. U pacientů s FD často dochází ke ztrátě sluchu a následkem opakovaných mikroinfarktů mozku se rozvijí kognitivní deficit. Okolo 40. roku věku kulminuje postižení cílových orgánů v podobě srdečního selhání, cévních mozkových příhod (CMP) a chronického onemocnění ledvin (CKD). Očekávaná průměrná délka života je kratší asi o 25 let u mužů a o 10 let u žen. Renální projevy zahrnují známky poklesu funkce ledvin, které jsou zjevné ve věku 40–50 let a vedou k selhání ledvin.
Druhý fenotyp (pozdní forma FD) je charakterizován pozdějším začátkem onemocnění a absencí nebo mírnější manifestací uvedených projevů.1
Pacienti s FD mají obvykle z důvodu autonomní dysfunkce snížený krevní tlak, při progresi CKD ale krevní tlak stoupá. Při ultrazvukovém vyšetření ledvin mohou být zjištěny renální cysty, zejména v parapelvické oblasti. Při vyšetření moči lze zachytit hematurii, mikroskopické vyšetření moči může ukázat podocyturii, „maltézské kříže“ a echinocyty.
Glomerulární postižení se v iniciálních fázích projevuje jako hyperfiltrace, která bývá u mladých pacientů s FD poměrně častá. S progresí choroby se objevuje albuminurie, proteinurie a postupný pokles glomerulární filtrace (GFR). Méně časté je tubulární postižení v podobě acidózy distálních tubulů s izostenurií, které může být provázeno vylučováním markerů tubulárního poškození – α1-mikroglobulinu a proteinu vázajícího retinol, vzácně byl popsán Fanconiho syndrom. Při postižení podocytů dochází ke glomeruloskleróze, k níž přispívají i poruchy endotelu navozující ischémii. V moči lze také najít Gb3 a lyso-Gb3.1
FD je často zjištěna pozdě. Ačkoliv se první příznaky objevují u chlapců již v 9 a u dívek ve 13 letech věku, diagnóza je dle registru FD stanovena v průměru až ve 23 letech u mužů a ve 32 letech u žen. Potřebný je proto časnější záchyt. V nefrologii ovšem nejsou nálezy u FD specifické.2
Pro určení diagnózy je důležité stanovení aktivity α‐galaktosidázy A v plazmě nebo v leukocytech. U žen, u nichž se hodnoty aktivity enzymu mohou překrývat s hodnotami zdravých osob, je třeba potvrdit diagnózu molekulárně genetickým vyšetřením.2
Využívá se screeningového vyšetření metodou suché kapky (DBS – dry blood spot test). Výsledek je pozitivní při aktivitě enzymu < 30 % normálních hodnot.2, 3
Screening FD pomocí DBS je vhodný u pacientů s proteinurií/mikroalbuminurií bez spolehlivé́ renální diagnózy, a to pokud mají známky postižení srdce, CMP/TIA, poruchu sluchu či angiokeratomy nebo pokud jde o muže mladší 40 let (u žen mladších 40 let se provádí přímo sekvenování GLA). Sekvenování GLA, které je doporučeno při výsledku testu z DBS ≤ 30 % u mužů a u všech suspektních žen, odliší benigní polymorfismus od patogenních variant a variant nejasného významu, jejichž nositele je třeba odeslat do specializovaného centra pro FD (viz obr.).3
Obr. Navrhovaný algoritmus diagnózy Fabryho choroby u pacientů s renálními projevy nejasné etiologie3 Pozn.: FD – Fabryho choroba; CMP – cévní mozková příhoda; TIA – tranzitorní ischemická ataka; GLA – galaktosidáza A; Gb3 – globotriaosylceramid.
V současné době je k dispozici specifická léčba FD, a to infuzní enzymatická substituční terapie (podávaná i.v. 1× za 14 dní) nebo perorální terapie chaperonem (1 tbl. podávaná ob den).
Pro včasné nasazení specifické léčby Fabryho choroby je důležitý její časný záchyt. U nefrologických pacientů je screening FD metodou suché kapky krve vhodný u jedinců s proteinurií/albuminurií nejasné etiologie, pokud mají známky choroby nebo jde o muže mladší 40 let. U žen je nutné molekulárně genetické vyšetření. Diagnostické sety pro testování na Fabryho chorobu pomocí DBS můžete zdarma objednat na adrese: fabrytest@amicusrx.com
(zza)
Zdroje:
1. Silva C. A. B., Moura-Neto J. A., Dos Reis M. A. et al. Renal manifestations of Fabry disease: a narrative review. Can J Kidney Health Dis 2021; 8: 2054358120985627, doi: 10.1177/2054358120985627.
2. Reiterová J. Střádavá onemocnění v nefrologii. Postgraduální nefrologie 2016; 16 (2): 4–8.
3. Linhart A., Germain D. P., Olivotto I. et al. An expert consensus document on the management of cardiovascular manifestations of Fabry disease. Eur J Heart Fail 2020; 22 (7): 1076−1096, doi: 10.1002/ejhf.1960.
