U mnoha dětí se syndromem Dravetové se v předškolním období rozvine porucha exekutivních funkcí (EF). Ty definujeme jako schopnost seberegulace, pomocí níž v každodenním životě řídíme a zvládáme své chování, emoce a kognitivní procesy. Získání těchto EF během časného vývoje je základem pro pozdější kognitivní, emoční a behaviorální procesy.
Narušení časného rozvoje EF epilepsií může mít negativní dopad na celkovou kvalitu života a také může vést k pozdějšímu narušení adaptivního fungování (schopnosti vyrovnat se s požadavky všedního života a přizpůsobovat se měnící se situaci). V léčbě dětí s epilepsií se tedy včasná intervence vedoucí ke snížení deficitu v oblasti EF stává důležitým terapeutickým cílem.
Fenfluramin, který je indikovaný jako přídatná terapie k léčbě epileptických záchvatů spojených se syndromem Dravetové, má jednak serotonergní účinek (stimuluje řadu podtypů receptorů 5-HT) a dále působí i jako pozitivní modulátor receptoru sigma 1. Data z preklinických a klinických studií provedených na zdravých dobrovolnících naznačují, že tento unikátní farmakodynamický profil může přímo ovlivňovat procesy učení, paměť a chování spojené s kognitivním výkonem.
Cílem prezentované studie bylo zhodnotit účinek terapie fenfluraminem na každodenní EF u předškolních dětí (ve věku < 5 let) se syndromem Dravetové. Sledovaným parametrem bylo klinicky významné zlepšení či zhoršení každodenních EF během 14–15 týdnů léčby fenfluraminem v porovnání s placebem.
Hodnocena byla data kohorty dětí mladších 5 let, které se účastnily jedné ze 2 randomizovaných kontrolovaných klinických studií fáze III, v nichž byly účastníkům podávány buď fenfluramin v dávce 0,2, 0,4 či 0,7 mg/kg/den, nebo placebo, a to jako přídavek k jejich standardní terapii. V jedné ze studií pacienti nesměli užívat stiripentol, ve druhém hodnocení naopak stiripentol užívali všichni.
EF byly hodnoceny pomocí dotazníku Behavior Rating Inventory of Executive Function − Preschool (BRIEF-P). Tento dotazník byl speciálně vyvinut pro děti ve věku od 2 do 6 let a obsahuje 63 položek rozdělených do 5 škál. Hodnotí se úroveň kontroly impulzů a chování, schopnost plynule přecházet mezi situacemi, aktivitami nebo různými aspekty problému, dále emoční kontrola, krátkodobá paměť a schopnost zůstat u dané aktivity, schopnost předvídat budoucí situace nebo následky a schopnost použít instrukce či stanovené cíle k úpravě chování nebo ke splnění úkolu.
Výsledky testu se shrnují do 3 indexů. Inhibitory Self-Control Index (ISCI) popisuje schopnost kontroly impulzů a emocí, Flexibility Index (FI) hodnotí schopnost přecházet mezi aktivitami a emoční kontrolu a Emergent Metacognition Index (EMI) popisuje úroveň krátkodobé paměti a schopnosti plánovat. Celkové skóre všech položek dotazníku je shrnuto v parametru Global Executive Composite (GEC).
Do analýzy bylo zahrnuto 61 dětí (medián věku 3 roky). Celkem 39 dětí užívalo fenfluramin (z toho 15 v dávce 0,2 mg/kg/den; 10 v dávce 0,4 mg/kg/den spolu se stiripentolem a 14 v dávce 0,7 mg/kg/den bez stiripentolu). V rameni s placebem bylo 22 účastníků.
Při vstupu do studie mělo 55–86 % pacientů problémy v oblasti inhibiční sebekontroly (index ISCI), rané metakognice (index EMI) a celkového exekutivního kompozitu (GEC). V oblasti flexibility (index FI) měla problém přibližně třetina dětí.
U 17 účastníků studie (28 %) bylo pozorováno spolehlivé klinicky významné zlepšení nejméně v jednom indexu hodnocení BRIEF-P. Klinicky významného zlepšení EF (> 90 % v rámci tzv. indexu spolehlivé změny /RCI/) dosáhla většina dětí ze skupiny s denní dávkou fenfluraminu 0,7 mg/kg/den (9 ze 14; 64 %), ve skupině s dávkou 0,4 mg/kg/den 3 děti (30 %), s dávkou 0,2 mg/kg/den také 3 děti (20 %) a ve skupině s placebem 2 děti (9 %).
Klinicky významné zlepšení EF nekorelovalo s klinicky významným snížením počtu záchvatů (redukce měsíční frekvence výskytu o ≤ 50 %). U 7 ze 17 dětí (41 %), které dosáhly klinicky významného zlepšení EF, nedošlo ke klinicky významné redukci počtu záchvatů. Nebyla pozorována žádná souvislost mezi podávanou léčbou a klinicky významným zhoršením EF.
U předškolních dětí se syndromem Dravetové a narušením každodenních EF byla 14–15týdenní léčba fenfluraminem spojená s klinicky významným zlepšením regulace chování, emocí, kognice a celkových každodenních exekutivních funkcí. Zlepšení bylo závislé na dávce fenfluraminu a nekorelovalo se snížením počtu záchvatů. Zdá se, že fenfluramin by u dětí s tímto onemocněním mohl mít v průběhu časných let vývoje nervové soustavy přímý příznivý účinek na každodenní EF.
(este)
Zdroje:
1. Bishop K. I., Isquith P. K., Gioia G. A. et al. Fenfluramine treatment is associated with improvement in everyday executive function in preschool-aged children (< 5 years) with Dravet syndrome: a critical period for early neurodevelopment. Epilepsy Behav 2023; 138 : 108994, doi: 10.1016/j.yebeh.2022.
2. SPC Fintrepla. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/fintepla-epar-product-information_cs.pdf
3. Greene J. A., Trujilo S., Isquith P. K. et al. Enhanced interpretation of the Behavior Rating Inventory of Executive Function – Preschool Version (BRIEF-P) [white paper]. PAR, 2019. Dostupné na: www.parinc.com/Products/Pkey/26
