Vývojové a epileptické encefalopatie (DEE) jsou vzácné terapeuticky rezistentní epilepsie s vysokou frekvencí záchvatů provázené řadou nezáchvatových komorbidit. Podle současného terapeutického přístupu je u těžkých DEE vhodné cílit na více mechanismů, aby bylo dosaženo většího klinického přínosu. Používají se proto kombinace antikonvulziv nebo léčiva s multimodálním působením. Fenfluramin má mezi antikonvulzivy nejen unikátní duální mechanismus účinku (ovlivňuje receptor σ1 a serotoninergní aktivitu), kterým napomáhá udržování rovnováhy mezi excitačními a inhibičními neurotransmitery, ale jeho účinnost je nejspíše zprostředkována ještě dalšími cestami.
Fenfluramin je racemát levo- a dextro-fenfluraminu. Oba enantiomery jsou rychle metabolizovány na norfenfluramin, který rovněž vykazuje farmakologickou aktivitu.
Dextro-FFA (dexfenfluramin) podporuje serotonergní neurotransmisi inhibicí zpětného vychytávání serotoninu a stimulací jeho vyplavování. Může tak aktivovat různé serotoninové receptory, z nichž je několik zapojeno do jeho antikonvulzivního působení.
Ze 14 známých serotoninových receptorů bylo u 6 doloženo ovlivnění fenfluraminem. Jeho agonistické účinky byly zjištěny na receptorech 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C a 5-HT4 a antagonistické účinky na 5-HT1A. Agonistická aktivita FFA je zřejmě zodpovědná za jeho antikonvulzivní účinnost, přičemž stimulace 5-HT4 by mohla souviset také se snížením rizika SUDEP.
FFA má vysokou afinitu k receptorům σ1 a působí jako jejich pozitivní modulátor. To se podílí na jeho antikonvulzivní účinnosti a zřejmě také přispívá ke snížení rizika SUDEP.
FFA podporuje GABAergní neurotransmisi vyplavením serotoninu na GABAergních synapsích a stimulací receptorů 5-HT2A a 5-HT2C. Bylo rovněž doloženo, že obnovuje arborizaci dendritů GABAergních neuronů u syndromu Dravetové.
Levo-fenfluramin, který na rozdíl od dexfenfluraminu nemá serotonergní účinky, může modulovat dopaminergní transmisi. Pravděpodobně se neváže přímo na dopaminové receptory, ale zřejmě snižuje neurotransmisi zprostředkovanou dopaminem. Tento efekt se uplatňuje více při snížení chuti k jídlu (což je známý účinek FFA dříve využívaný v léčbě obezity) než při kontrole záchvatů.
Podle dosavadních poznatků by se vliv FFA na noradrenergní neurotransmisi mohl podílet na jeho klinickém přínosu v podobě zmírnění problémů se soustředěním, učením a pozorností v případě poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD).
Fenfluramin ovlivňuje několik hormonů. Účinky FFA na prolaktin, kortikotropin (ACTH), oxytocin a vazopresin vedou ke snížení chuti k jídlu. Existují ale pouze minimální důkazy, že by se tento mechanismus účinku uplatňoval při antikonvulzivním působení. Další výzkum si zaslouží vliv FFA na neuroaktivní steroidy, například deriváty progesteronu.
Klinická i preklinická data naznačují, že fenfluramin má u pacientů s DEE kromě kontroly záchvatů příznivý vliv také na nezáchvatové komorbidity. Bylo zjištěno, že snižuje mortalitu z důvodu SUDEP (1,7 úmrtí na pacienta a rok po jeho nasazení vs. 11,7 úmrtí na pacienta a rok před jeho nasazením vs. 9,3 úmrtí na pacienta a rok u historických kohort). Mechanismy, jež stojí za těmito účinky, jsou stále předmětem výzkumu. Důkazy naznačují zásadní roli receptorů 5-HT4 a σ1. FFA také u některých pacientů se syndromem Dravetové zlepšuje každodenní exekutivní funkce včetně regulace emocí a chování. Tyto účinky jsou minimálně částečně nezávislé na jeho efektu na snížení frekvence záchvatů. Přesné mechanismy je však třeba ještě doložit.
(zza)
Zdroj: Sourbron J., Lagae L. Fenfluramine: a plethora of mechanisms? Front Pharmacol 2023 May 12; 14: 1192022, doi: 10.3389/fphar.2023.1192022.
