Celoněmecký konsenzus pro management myasthenia gravis (MG), na němž se podíleli odborníci na hrudní chirurgii, pediatři, genetici a další, zahrnuje nová doporučení týkající se různých modalit léčby (rituximabu, ekulizumabu, methotrexátu, indikace k thymektomii), výčet rizikových léků nebo například sdělení o MG indukované inhibitory imunitních kontrolních bodů (checkpoints). Klíčové je, že refrakterní forma MG se stává jen podskupinou vysoce aktivní MG a strategie léčby zohledňuje tíži onemocnění a aktivitu.
Německé guidelines z listopadu 2022 jsou podle MUDr. Michaely Týblové, Ph.D., z Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze téměř průlomové. Reagují na velmi překotný vývoj terapie v posledních letech, jejímž výsledkem je biologická léčba, která účinkuje mnohem rychleji než nesteroidní imunosupresiva (NSIST). Vedle toho se očekává, že by mohlo dojít k snížení používání kortikoidů.
Kritéria pro úhradu nových léků dnes zahrnují přítomnost refrakterní choroby, drtivá většina relapsů choroby se ovšem dostavuje v prvních letech, potom aktivita a intenzita nemoci klesají. Znamená to, že pacient bez nich musí vydržet nejhorší období, kdy je MG vysoce aktivní, a v té době užívá léky se závažnými nežádoucími účinky, teprve potom mu lze nabídnout moderní terapii. Německé guidelines se to snaží řešit a definují refrakterní onemocnění jako vysoce aktivní chorobu, aby nové léky mohli pacienti dostat včas. Dále je mj. upozorněno na specifika oční, generalizované (gMG) a juvenilní MG. Snahou je minimalizovat příznaky a dosáhnout optimálně remise, případně minimální manifestace onemocnění.
Dr. Týblová ovšem upozornila, že již v okamžiku vydání byly dotčené guidelines v jistých ohledech „zastaralé“, protože v té době byly schváleny další možnosti terapie. Vysoce aktivní formu Němci hodnotí jen podle MGFA, zatímco u nás se preferuje škála MG-ADL. Ekonomické rozdíly mezi Českem a Německem se navíc odrážejí v odlišné „velkorysosti“ indikací. A za limitaci lze považovat i německý návrh léčit séronegativní pacienty stejně jako anti-AChR pozitivní.
Dále se liší nastavení terapie podle podtypu pacientů. V Česku se vychází z dělení na oční a generalizovanou formu a dále pozitivity protilátek, věku, patologie tymu a odpovědi na léčbu. Podle německých guidelines jsou 3 podtypy aktivní MG (lehká, střední a vysoce aktivní forma nemoci). U pacientů s lehkou a středně těžkou formou je postup stejný − mají-li příznaky, musejí dostat glukokortikoidy a/nebo azathioprin a jako 2. volbu lze zvážit glukokortikoidy a/nebo jednu z následujících látek: cyklosporin, mykofenolát, methotrexát, takrolimus. U těžké/vysoce aktivní formy jsou doporučeny možnosti 1. a 2. volby zvlášť pro anti-AChR+ gMG a zvlášť pro MUSK Ab+ a nejsou všechny rovnocenné – uvádí se, co se podat musí, co by se mělo zvážit a co eventuálně zvážit lze. Kromě blokátorů komplementu, inhibitorů FcRn, rituximabu, tymektomie, IVIG, imunoglobulinů, plazmaferézy či imunoadsorpce ovšem počítají také s variantami, které jsou podle přednášející v Česku již diskutabilní (bortezomib, cyklofosfamid, off-label efgartigimod).
Vývoj nových molekul pro léčbu myasthenia gravis podle primáře Neurologické kliniky LF MU a FN Brno MUDr. Stanislava Voháňky, CSc., MBA, podněcuje několik faktorů: stoupající prevalence tohoto onemocnění, významné ovlivnění života pacientů, 5× vyšší celková mortalita oproti běžné populaci a nespokojenost pacientů i lékařů s dosavadními možnostmi léčby (některé mají závažné nežádoucí účinky, jiné velmi pomalý nástup terapeutického účinku). Moderní inovativní léky cílí na 3 oblasti (B lymfocyty a plazmatické buňky, komplement nebo FcRn) a vyznačují se velmi rychle nastupujícím i setrvale působícím efektem.
V prosinci 2023 rozšířily portfolio farmakoterapeutik, jež lze v Evropě využívat při léčbě MG, zilucoplan a rozanolixizumab. Vedle Evropské lékové agentury (EMA) získaly příznivé stanovisko také od regulačních úřadů v USA (FDA) a Japonsku.
Jedná se o dosud jediný inhibitor C5 schválený pro selfadministraci u dospělých pacientů, kteří jsou AChR-pozitivní. Podává se jako přídatná terapie ke standardní léčbě. Podkladem pro jeho registraci se stala data z mezinárodní multicentrické randomizované placebem kontrolované studie fáze III RAISE, na jejímž konci, tj. ve 12. týdnu, bylo prokázáno, že podávání s.c. zilucoplanu 0,3 mg/kg rychle, konzistentně a klinicky i statisticky významně zlepšilo výsledky nemocných (skóre MG-ADL). Z celkových 174 probandů dostávalo 86 zilucoplan a 88 placebo. Nežádoucí příhody vyžadující léčbu (TEAEs) se objevily v obou ramenech v podobné míře – u 77 % (66) pacientů léčených zilucoplanem a u 70 % (62) v placebové větvi. Nejobvyklejší z nich byla tvorba podlitin v místě aplikace (16 vs. 9 % na placebu). Incidence závažných TEAEs a závažných infekcí byla rovněž podobná v obou ramenech. V každé větvi 1 pacient zemřel – ve skupině se zilucoplanem v souvislosti s onemocněním COVID-19 a v placebové skupině na cerebrální hemoragii. V současné době probíhá otevřená extenze této studie (RAISE-XT).
Jakožto malá molekula může být zilucoplan podáván souběžně s i.v. imunoglobulinem a výměnou plazmy.
Rozanolixizumab je humanizovaná monoklonální protilátka IgG4. Registrován byl na základě výsledků mezinárodní multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie fáze III MycarinG. Dospělí pacienti (n = 200) byli rozděleni do 3 ramen (1 : 1 : 1) a 1× týdně po dobu 6 týdnů dostávali s.c. buď rozanolixizumab 7 mg/kg, nebo rozanolixizumab 10 mg/kg, nebo placebo. Snížení skóre MG-ADL od výchozí hodnoty do 43. dne bylo výraznější v ramenech s rozanolixizumabem, kde dosáhlo klinické významnosti, a to u obou dávek. Výskyt TEAEs byl mírně větší ve skupinách s aktivní léčbou – objevily se u 81 % (52) osob léčených rozanolixizumabem 7 mg/kg, 83 % (57) užívajících rozanolixizumab 10 mg/kg a 67 % (45) pacientů podstupujících podávání placeba. Obě dávky byly dobře tolerovány. Nejčastější TEAEs představovaly bolest hlavy, dále pak průjem a horečka. Závažné TEAEs se ve skupinách vyskytovaly v podobné míře (u 8 % pacientů s rozanolixizumabem 7 mg/kg, 10 % s rozanolixizumabem 10 mg/kg a 9 % v placebové větvi). Nedošlo k žádnému úmrtí.
Aktuálně tedy stojíme na prahu nových možností cílené léčby MG. K dispozici je již 5 nových léků s rychlým, setrvalým a robustním účinkem, který prokázaly v klinických studiích, velmi dobrým bezpečnostním profilem a minimem nežádoucích účinků. Podle přednášejícího je potřeba tuto léčbu poskytnout pacientům v časnější aktivní fázi choroby. V současné době ji užívá méně než 1 % pacientů, potřebovalo by ji však odhadem 10–30 %, řada z nich alespoň v prvních letech života s touto diagnózou, kdy je aktivita nemoci vysoká. V klinickém zkoušení jsou navíc další molekuly.
Eva Srbová
redakce proLékaře.cz
Zdroje:
1. Týblová M. Přístupy k terapii vysoce aktivní MG. XVII. český a slovenský neuromuskulární kongres, Brno, 19. 4. 2024.
2. Voháňka S. Přínos nastupující generace léčebných přípravků v terapii MG. XVII. český a slovenský neuromuskulární kongres, Brno, 19. 4. 2024.
3. Eckford C. Novel generalised myasthenia gravis treatment approved. European Pharmaceutical Review, 2023 Dec 4. Dostupné na: www.europeanpharmaceuticalreview.com/news/189639/novel-generalised-myasthenia-gravis-treatment-approved
4. Bril V., Drużdż A., Grosskreutz J. et al. Safety and efficacy of rozanolixizumab in patients with generalised myasthenia gravis (MycarinG): a randomised, double-blind, placebo-controlled, adaptive phase 3 study. Lancet Neurol 2023; 22 (5): 383–394, doi: 10.1016/S1474-4422(23)00077-7.
5. Howard J. F. jr., Bresch S., Genge A. et al.; RAISE study team. Safety and efficacy of zilucoplan in patients with generalised myasthenia gravis (RAISE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Neurol 2023; 22 (5): 395–406, doi: 10.1016/S1474-4422(23)00080-7.
