Jaké jsou současné možnosti léčby syndromu polycystických ovarií a jakým hlavním výzvám při terapii PCOS čelíme?

Syndrom polycystických ovarií či také hyperandrogenní syndrom je porucha funkce vaječníků charakterizovaná oligomenoreou a nadprodukcí androgenů. Ultrazvukem u těchto žen typicky zobrazujeme subkortikální nahromadění folikulů, čemuž odpovídají vysoké hladiny anti-müllerovského hormonu. Syndrom je spojen s inzulinovou rezistencí a vysokým rizikem rozvoje metabolického syndromu se všemi jeho znaky –⁠ obezitou, diabetem, rozvojem aterosklerózy a poruchami spánku. Periferní konverzí androgenů i nadprodukcí v četných folikulech se rozvíjí hyperestrinní strav, který v dlouhodobém horizontu zvyšuje riziko karcinomu endometria.

Pro léčbu hyperandrogenismu a zejména jeho kožních projevů jsou stále lékem volby přípravky kombinované hormonální antikoncepce (HA) s vyšší dávkou ethinylestradiolu (ideálně 30 μg) v kombinaci s antiandrogenním progestinem (dienogest, chlormadinonacetát, drospirenon). Cyproteron-acetát byl pro vyšší trombogenní potenciál v léčbě opuštěn. Tyto přípravky dokážou nastolit pravidelný pseudomenstruační cyklus a významně snížit projevy lehkého a středního akné a hirsutismu. 

U žen v reprodukčním věku, které v budoucnu plánují početí, je lékem volby v indukci ovulace blokátor aromatázy letrozol v dávce 2,5–7,5 mg denně od 2. do 7. dne cyklu, který má lepší výsledky než historicky používaný antiestrogen klomifen-citrát. V případě nedostatečné reakce lze kombinovat se senzibilizátory inzulinového receptoru, tedy metforminem. Při případné léčbě folikulostimulačním hormonem (FSH) preferujeme nízké dávkování, které snižuje riziko hyperstimulačního syndromu. 

Část žen má obavy z užívání hormonální léčby nebo je u nich tato kontraindikovaná. Pak můžeme zkusit zlepšit situaci snížením inzulinové rezistence podáváním metforminu či kyseliny inositolové, která má ovšem nižší účinnost. 

U žen s nadváhou je vysoce účinnou léčbou syndromu polycystických vaječníků snížení tělesné hmotnosti. To by se zdálo jako snadné řešení, tyto ženy by přece měly být silně motivovány nejen touhou po ideálním vzhledu a odbourání projevů hyperandrogenismu, ale i návratem pravidelného menstruačního cyklu, zlepšením fertility a odbouráním těhotenských a metabolických komplikací. Nicméně samotná vůle mnohdy nestačí, a tak je na místě zvážit podání antiobezitik či odeslání na obezitologii ke zvážení bariatrické chirurgie. 

Kterou populační skupinu postihuje PCOS nejčastěji?

Nejčastěji se s projevy PCOS potýkají ženy v časném reprodukčním věku. Prevalence syndromu v populaci se pohybuje nad 10 %. Mladé dívky většinou trpí kožními projevy hyperandrogenismu. Mladé ženy pak při touze otěhotnět narážejí nejen na problematiku oligoovulace až anovulace, ale také v případě těhotenství na častější těhotenské komplikace –⁠ gestační diabetes a gestační hypertenzi. Neléčený syndrom polycystických vaječníků s sebou v dlouhodobém horizontu přináší projevy metabolického syndromu. Typický fenotyp ženy, která trpí PCOS, je spojen s nadváhou až obezitou. 

V čem vidíte potenciální přínosy indikace GLP-1RA v léčbě obezity?

Součástí PCOS jsou i úzkostné a depresivní stavy, které snižují adherenci k režimovému řešení obezity. Snažíme se proto najít ideální antiobezitikum, které by podpořilo snahu našich pacientek redukovat tělesnou hmotnost. Užívání psychofarmak je u dnešních mladých žen vnímáno stejně nedobře jako hormonální léčba, blokátory střevní lipázy jsou pro změnu spojené s významnými gastrointestinálními potížemi. 

Ideální přípravek by měl pomoci v relativně krátké době 3 měsíců dosáhnout minimálně 5% snížení tělesné hmotnosti. Měl by také dovolovat individuální titraci dávky. To umožňuje například injekční liraglutid, který je dostupný na našem trhu.

Jaké jsou benefity GLP1-RA u žen nad rámec hmotnostního úbytku?

Redukce hmotnosti vede ke snížení inzulinové rezistence, poklesu hladin androgenů i periferní konverzi estronu vzniklého v tukové tkáni. To vše napomáhá nejen k odbourání výše popsaných projevů PCOS, ale i k návratu ovulace, a tedy plodnosti. 

Při užívání této léčby je prokázáno jak efektivní snížení tělesné hmotnosti, tak také preferenční ztráta viscerálního tuku, který je spojený s vyšším metabolickým rizikem. Dochází i ke zlepšení lipidového profilu, krevního tlaku a poklesu známek prediabetu. Ostatně pro léčbu diabetu byla tato skupina látek původně vyvinuta. V neposlední řadě ustupují i příznaky spánkové apnoe.

Jaké jsou dlouhodobé účinky užívání GLP-1RA na reprodukční a metabolické zdraví u žen? Kdy je vhodné zpozornět nebo tuto léčbu kontraindikovat?

Podávání GLP-1RA vede k dosažení poklesu tělesné hmotnosti, což má za následek normalizaci funkce vaječníků. Musíme však zároveň počítat s tím, že tyto látky se nesmějí užívat v těhotenství.

Léčba by se měla ukončit u nemocných, u nichž nedosáhneme snížení hmotnosti o 5 % za 12 týdnů podávání léčebné dávky. Méně častou komplikací může být akutní pankreatitida a cholecystitida s cholecystolitiázou. Není doporučena terapie u nemocných s těžkou poruchou funkce jater a ledvin. Opatrnost je na místě u žen s poruchami funkce štítné žlázy (ŠŽ), neboť ve studiích byly u diabetiků 2. typu s onemocněním ŠŽ popsány případy výskytu strumy... Jinak není obecně doporučeno kombinovat léčbu s dalšími antiobezitiky. 

Jak přistupujete k řízení přírůstku hmotnosti v menopauze a jakou roli hrají GLP-1RA ve vašich léčebných protokolech?

V menopauze dochází k významnému poklesu bazálního metabolismu a u většiny žen se při nezměněném energetickém příjmu zvyšuje tělesná hmotnost. To vedle dalších projevů klimakterického syndromu nejen snižuje kvalitu života těchto pacientek, ale současně je to spojeno s nárůstem kardiovaskulárního (KV) rizika. Období menopauzy je velmi vhodné k intervenci −⁠ pokud dokážeme preventivně působit z hlediska nežádoucích změn tělesné hmotnosti, redistribuce tuku a změn metabolismu lipidů, lze významně snížit KV rizika v postmenopauze i seniu. K tomu patří volba vhodné hormonální substituce u symptomatických žen s akutním klimakterickým syndromem. Významnou pomoc při změně stravovacích návyků může poskytnout terapie antiobezitiky, mezi nimiž se vzhledem k prokazatelným metabolickým účinkům jeví GLP-1RA jako léky 1. volby.

Jak souvisí obezita a její léčba, zejména v kontextu užívání GLP-1RA, s hormonálními terapiemi (například substituční /HRT/) v gynekologii?

Terapie obezity pomáhá ženám k dosažení plodnosti, ale současně není doporučeno ji používat v těhotenství. Pokud žena v plánování těhotenství zvolí perorální hormonální antikoncepci, je třeba počítat s tím, že její metabolismus může být ovlivněn. Bylo zjištěno, že liraglutid oddaluje dosažení hodnot T_max pro ethinylestradiol i levonorgestrel o 1,5 hodiny a snižuje hodnotu C_max o 12, respektive 13 %. Nicméně to nemá vliv na celkový antikoncepční účinek. U tirzepatidu (duálního agonisty receptorů pro GLP-1 a glukagonu podobného peptidu /GIP/) je popsáno významnější zpoždění T_max o 4 hodiny a snížení C_max ethinylestradiolu o 59 %. Někteří autoři proto při užívání tohoto antiobezitika radí zvolit jiný typ antikoncepce. 

Léčba obezity obecně rozšiřuje možnost užívání antikoncepčních metod. Obézní ženy mají vyšší riziko selhání hormonální antikoncepce, zároveň jsou obezita i HA rizikovými faktory pro vznik tromboembolické nemoci (TEN). Pokud tedy dojde ke snížení hmotnosti, umožní to ženě bezpečnější užívání HA. 

Ovlivnění farmakodynamiky hormonální substituční terapie užíváním GLP-1RA nebylo zkoumáno. Nicméně nepředpokládá se její významné klinické ovlivnění. HRT při časném zahájení předchází změnám lipidového profilu do postmenopauzálního vzorce, který je významně aterogenní. Estrogeny jsou i dle Framinghamské studie protektivním faktorem aterosklerózy. Současně HRT brání redistribuci tuku do abdominální lokace. Lze tedy předpokládat synergický efekt užívání HRT a GLP-1RA. 

Jaký je váš názor na dlouhodobé KV přínosy liraglutidu ze skupiny GLP-1RA u žen s obezitou a jeho potenciální využití v rámci komplexní gynekologické péče?

V našem systému je gynekolog lékařem prvního kontaktu, v mnoha ohledech tak může substituovat či doplnit péči praktického lékaře, kterých je v současnosti nedostatek. Proto se část gynekologů zabývá i zdánlivě vzdálenými oblastmi, jakými jsou prevence osteoporózy, kardiovaskulární zdraví nebo léčba obezity. Ta je navíc prokazatelně spojená se snížením KV rizik, což je významné zejména pro naše postmenopauzální pacientky. Časná léčba obezity u žen v reprodukčním věku jednak snižuje rizika případné potřebné hormonální léčby, jednak zlepšuje fertilitu a také prokazatelně snižuje komplikace těhotenství spojené s nadváhou. 

Liraglutid se v současnosti jeví jako vysoce účinná léčba obezity, samozřejmě v kombinaci s režimovými opatřeními, a to s minimem vedlejších účinků. Při jeho volbě je důležitá rovněž cena, která je pro většinu pacientek přijatelná i v případě, že terapie není hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění.   

Jaké nové trendy předpokládáte v používání GLP-1RA a dalších farmakologických přístupů k léčbě metabolických a endokrinních poruch v gynekologii? Jak mohou v blízké budoucnosti ovlivnit terapii PCOS a stavů souvisejících s menopauzou?

Zdá se, že cesta ovlivnění pocitu sytosti cestou působků gastrointestinálního traktu je konečně tou správnou a dlouho hledanou léčbou obezity. Dá se očekávat rozšíření indikací pro další molekuly z této skupiny. Věřím, že se stanou dostupnými přípravky s týdenní injekční aplikací, případně že bude přibývat přípravků perorálních. Význam snížení hmotnosti u PCOS či v menopauze nejen pro kardiovaskulární zdraví pacientek je prokazatelný. Snad je jen otázkou času, kdy tato terapie nebude limitována jen na jedince obézní nebo s nadváhou a komplikacemi, ale stane se rutinní již i v prevenci obezity. Obecně platí, že investice do prevence se oproti řešení pozdějších problémů vždy mnohonásobně vyplatí.  

Alexandra Izraelová
redakce MeDitorial