Při volbě terapie CLL je třeba zohlednit mutační stav nádorových buněk, věk pacienta, jeho výkonnostní stav a komorbidity. Lékař by měl také s pacientem prodiskutovat, zda je pro něj přijatelnější dlouhodobá terapie, nebo léčba s délkou 6–12 měsíců. Nemocným je dále třeba vysvětlit, že mezi některými terapeutickými možnostmi není z pohledu účinnosti (délky přežití) rozdíl, ale mohou se významně lišit nežádoucími vedlejšími účinky.
Ilustrativní kazuistika: 72letý muž byl sledován po dobu 5 let pro CLL stadia A dle Bineta. Pacient měl rovněž řadu komorbidit (hypertenzi, diabetes, ischemickou chorobu srdeční a chronickou obstrukční plicní nemoc). Dosud byl bez příznaků CLL, se stabilním krevním obrazem. Při kontrole u něj byly zjištěny zvětšené lymfatické uzliny na krku a v tříslech a nárůst počtu lymfocytů. Genetické vyšetření ukázalo mutaci IGHV a nepřítomnost mutace genu TP53.
U pacienta s uvedenými charakteristikami se nabízí několik terapeutických možností a u řady z nich byly nedávno publikovány nové informace, které shrnuje tabulka níže.
Tab. CLL bez mutace v genu TP53
|
Léčebný režim |
Nové poznatky |
Klinická studie |
|
rituximab + bendamustin (BR) |
− |
− |
|
rituximab (R) + fludarabin + cyklofosfamid (FCR) |
Přidání R k FC prodlužuje PFS u pacientů s mutací IGHV a nemutovaným TP53. |
CLL8 |
|
obinutuzumab + chlorambucil (G-Clb) |
U starších pacientů s komorbiditami je vyšší ORR a delší PFS při léčbě G-Clb oproti R-Clb. |
CLL11 |
|
ibrutinib |
U dosud neléčených pacientů je vyšší ORR a delší OS při léčbě ibrutinibem oproti Clb, a to nezávisle na statusu IGHV. |
RESONATE-2 |
|
rituximab (R) + ibrutinib |
U starších pacientů je delší PFS při léčbě R + ibrutinib oproti BR. Srovnatelnou účinnost jako R + ibrutinib má však i monoterapie ibrutinibem. |
ALLIANCE |
|
obinutuzumab + venetoklax (Ven-G) |
U dosud neléčených pacientů s komorbiditami je vyšší ORR, delší PFS a častější vymizení MDR při léčbě Ven-G oproti G-Clb. |
CLL14 |
|
obinutuzumab (G) + ibrutinib |
Prodloužení PFS při léčbě G + ibrutinib oproti G-Clb. |
iLLUMINATE7 |
|
akalabrutinib ± obinutuzumab (G) |
Prodloužení PFS při monoterapii i léčbě dvojkombinací oproti léčbě G-Clb. |
ELEVATE-TN |
Pozn.: MRD – minimální reziduální nemoc; OS – celkové přežití; ORR – celková míra odpovědi na léčbu; PFS – přežití bez progrese onemocnění.
Ilustrativní kazuistika: U 67letého muže, který měl 2 roky CLL stadia B dle Bineta, došlo k progresi nálezu na submandibulárních a axilárních uzlinách, slezině a k nárůstu počtu lymfocytů. Vyšetření ukázalo nemutovaný typ IGHV, bialelickou deleci 13q14, gain mutaci 8q, deleci 17p13.1, deleci 5q, mutaci genů TP53 (40 %) a SF3b1. Z komorbidit měl pacient hypercholesterolémii a dnu.
Terapeutické možnosti u nemocného s vysoce rizikovým genetickým profilem zahrnují podání obinutuzumabu + chlorambucilu (G-Clb), ibrutinibu, kombinace rituximabu (R) + ibrutinibu nebo obinutuzumabu + venetoklaxu (Ven-G). U pacientů s komplexními genetickými změnami nádorových buněk typicky dochází k časnějšímu nasazení první terapie a tito nemocní také dosahují kratšího OS, což se potvrzuje i v aktuálních klinických studiích:
Ilustrativní kazuistika: 51letý muž byl vyšetřen pro déletrvající bolesti břicha a zvracení s předčasným pocitem sytosti při jídle. Osobní a rodinná anamnéza byly jinak nevýznamné. Pacientovi byl diagnostikován FL stadia IV. Měl zvýšenou hladinu laktátdehydrogenázy a normální krevní obraz. Renální i jaterní funkce byly také v normě, screening byl negativní na viry hepatitidy B a C a HIV. Skóre FLIPI činilo 3.
V úvahu připadaly následující terapeutické možnosti, které doplňují aktuální informace z recentních klinických studií:
Studie GALLIUM ukázala, že podávání G vede k delšímu PFS a delší době do zahájení další léčby v porovnání s R. Z hlediska bezpečnostního profilu se různé režimy liší. Při kombinaci G + bendamustin lze očekávat vyšší výskyt sekundárních malignit a infekcí, při kombinaci s CHOP jsou naopak častější případy neutropenie a febrilní neutropenie.
U pacienta z kazuistiky byla zvolena kombinace G + bendamustin, jejíž podávání bylo zahájeno v květnu 2019. Na konci indukční fáze léčby dosáhl kompletní remise (CR). Muž dále potřeboval po dobu 2 let od ukončení léčby užívat profylakticky aciklovir a kotrimoxazol z důvodu přetrvávající deplece T lymfocytů navozené bendamustinem.
Negativní nález na PET a metabolická kompletní remise na konci indukční léčby mají prognostický význam pro celkové přežití pacienta. Jak ukázala studie FOLL12, absence udržovací léčby pomocí R může vést k významně nižšímu 3letému PFS i při dosažení CR na konci indukční léčby. Celkové přežití však bylo v obou ramenech studie srovnatelné.
Muž z kazuistiky dostal 3 dávky udržovací léčby obinutuzumabem. V dubnu 2020 však byla z důvodu pandemie COVID-19 udržovací léčba pozastavena.
(jam)
Zdroje:
1. Davies A., Al-Sawaf O., Kater A. et al. Overcoming challenges in 2020 and beyond: Management of B-cell malignancies amidst a global pandemic. Satellite symposium. 25th congress of the European Hematology Association (EHA) – Virtual Edition, 2020 Jun 11.
2. Zafarová Z. Výzvy roku 2020 při léčbě maligních onemocnění z B lymfocytů. Aktuální témata v onkologii 2020; 3 : 1–4.
