Luspatercept v léčbě low-risk MDS – primární analýza studie COMMANDS

Úvod

Interim analýza studie hodnotila cílenou léčbu luspaterceptem u jedinců dosud neléčených látkami stimulujícími erytropoézu (ESA) s nízkorizikovým (low-risk) MDS závislými na transfuzi. Výsledky ukázaly významně vyšší počet dosažení nezávislosti na transfuzi červených krvinek a častější hematologické zlepšení než u léčby epoetinem alfa, přičemž přínosy byly pozorovány napříč podskupinami pacientů. Primární analýza přináší data aktualizovaná o dalších 7 měsíců sledování k 31. březnu 2023.

Studie low-risk MDS

Otevřené, randomizované studie fáze III COMMANDS se účastnilo celkem 142 center ve 26 zemích. Zahrnuti byli dospělí pacienti (ve věku ≥ 18 let) s diagnostikovaným MDS s velmi nízkým, nízkým nebo středním rizikem (definovaným dle skórovacího systému IPSS-R), ESA-naivní, se závislostí na transfuzi a sérovou koncentrací erytropoetinu < 500 U/l. Následně byli randomizováni v poměru 1 : 1 k užívání luspaterceptu s.c. (1,00–1,75 mg/kg tělesné hmotnosti, 1× za 3 týdny) nebo epoetinu alfa s.c. (450–1050 IU/kg tělesné hmotnosti, 1× týdně, s maximální celkovou dávkou 80 000 IU) po dobu nejméně 24 týdnů. Stratifikace byla provedena podle výchozí transfuzní zátěže, sérové koncentrace endogenního erytropoetinu a přítomnosti prstenčitých sideroblastů. 

Základní charakteristika hodnocené populace 

Primárním cílovým ukazatelem byla nezávislost na transfúzi erytrocytů trvající alespoň 12 týdnů za současného průměrného zvýšení hladin hemoglobinu o ≥ 15 g/l (1.–24 týden), hodnoceno v populaci ITT (intention-to-treat, analýza podle původního léčebného záměru). Mezi sekundární cílové ukazatele byly zahrnuty například erytroidní hematologické zlepšení (HI-E) po dobu ≥ 8 týdnů a nezávislost na transfuzi po dobu 24 týdnů a minimálně 12 týdnů. Bezpečnost léčby byla hodnocena u všech pacientů, kteří obdrželi alespoň 1 dávku.  

Výsledky primární analýzy

Primární analýza přinesla data doplněná o 7 měsíců dalšího sledování oproti interim analýze. K rozhodnému datu dokončilo 24 týdnů léčby 89 % (n = 162) kohorty užívající luspatercept a 79 % (n = 142) kohorty užívající epoetin alfa, přičemž v léčbě nadále pokračovalo 43 % (n = 78) pacientů v luspaterceptovém a 30 % (n = 53) v epoetinovém rameni. Medián sledování činil 17,2 měsíce (10,4–27,7) pro skupinu s luspaterceptem, resp. 16,9 měsíce (10,1–26,6) pro skupinu s epoetinem alfa. 

Nezávislost na transfuzi

Výsledky nadále hovoří ve prospěch luspaterceptu. Signifikantně vyšší podíl pacientů v luspaterceptové skupině dosáhl nezávislosti na transfuzi trvající alespoň 12 týdnů, a to 60 % (n = 110), přičemž ve skupině s epoetinem alfa byl podíl těchto pacientů rovný 35 % (n = 63); společný rozdíl rizik (CRD) v míře odpovědi 25,4 % (95% interval spolehlivosti [CI] 15,8–35,0; p < 0,0001; poměr šancí [OR] 3,1; 95% CI 2,0–4,8).

Obr. 1  Výsledky pro primární cílový ukazatel v ITT populaci a podskupinách  

Medián trvání nezávislosti na transfuzi trvající minimálně 12 týdnů (hodnocen mezi 1. týdnem a ukončením léčby pacientů původně nezávislých na transfuzi po dobu ≥ 12 týdnů během týdnů 1–24) byl pro luspatercept 126,6 týdne a pro epoetin alfa 89,7 týdne.

Obr. 2  Doba trvání nezávislosti na transfuzi trvající ≥ 12 týdnů, od 1. týdne do ukončení léčby

Sekundární ukazatele

Míra odpovědi ve skupině s luspaterceptem byla výrazně vyšší také pro klíčové sekundární cíle. Erytroidní hematologické zlepšení po dobu nejméně 8 týdnů během 1.–24. týdne léčby vykazovalo 74 % (n = 135) pacientů v rameni s luspaterceptem a 53 % (n = 96) v rameni s epoetinem alfa (CRD v míře odpovědi 21,5 %; 95% CI 12,2–30,7; p < 0,0001; OR 2,8; 95% CI 1,8–4,5). Průměrná doba do dosažení hematologického zlepšení činila 15,5 dne (směrodatná odchylka [SD] 27,5) v luspaterceptovém rameni a 25,1 dne (SD 32,7) v rameni s epoetinem alfa.

Analýza bezpečnosti 

V bezpečnostní analýze dosáhla střední doba sledování pacientů léčených luspaterceptem 21,4 měsíce (mezikvartilové rozpětí [IQR] 14,2–32,4) pro luspatercept a 20,3 měsíce (IQR 12,7–30,9) pro pacienty dostávající epoetin alfa. Bezpečnostní profil luspaterceptu byl konzistentní s výsledky předchozích studií a interim analýzou. Většina nežádoucích účinků byla mírné a střední závažnosti, přičemž frekvence výskytu astenie a únavy se časem snižovala. Mezi časté nežádoucí příhody stupně 3–4 patřily u pacientů s luspaterceptem hypertenze (10 %), anémie (10 %), pneumonie (5 %), synkopa (5 %), neutropenie (5 %), trombocytopenie (4 %), dyspnea (4 %) a MDS (3 %), v rameni s epoetinem alfa byly hlášeny anémie (8 %), pneumonie (8 %), neutropenie (6%), MDS (6%), hypertenze (4%), přetížení železem (4 %) a pneumonie spojená s COVID-19 (3%). Nejčastějšími závažnými nežádoucími příhodami souvisejícími s léčbou byly v obou skupinách pneumonie a onemocnění COVID-19.

Závěr

Rychlost nástupu odpovědi na léčbu, delší trvání odezvy na léčbu a přijatelný bezpečnostní profil naznačují, že luspatercept je účinnou léčbou pro pacienty s MDS s nižším rizikem, kteří vyžadují transfuze erytrocytů, a to včetně jedinců s negativními prstenčitými sideroblasty. Dle výsledků této analýzy představuje luspatercept standard péče pro nemocné s MDS s nižším rizikem dependentní na transfuzích, dosud neléčené ESA, s potenciálem pozitivního vlivu na jejich kvalitu života.

(lexi)

Zdroj: Della Porta M. G., Garcia-Manero G., Santini V. et al. Luspatercept versus epoetin alfa in erythropoiesis-stimulating agent-naive, transfusion-dependent, lower-risk myelodysplastic syndromes (COMMANDS): primary analysis of a phase 3, open-label, randomised, controlled trial. Lancet Haematol 2024 Sep; 11 (9): e646–e658, doi: 10.1016/S2352-3026(24)00203-5.

2007-CZ-2500002

Zkrácenou informaci o přípravku naleznete zde.