Myelodysplastický syndrom (MDS) je klonální onemocnění hematopoetických progenitorů kostní dřeně vedoucí k neefektivní erytropoeze, která je charakterizována periferní cytopenií a rizikem transformace do akutní myeloidní leukémie (AML). Pro určení rizika choroby a rozhodnutí o léčbě užíváme revidovanou verzi mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS-R), ve kterém skórovací prvky tvoří závažnost cytopenie, počet blastů a zjištěný cytogenetický nález. Za pacienty s MDS s nízkým rizikem jsou považováni nemocní s hodnotou ≤ 3,5 bodu (tedy dle IPSS-R velmi nízké, nízké a v některých případech i střední riziko). Skupinu pacientů s vysokým rizikem tvoří nemocní s IPSS-R ≥ 4,0 body (tedy dle IPSS-R vysoké a velmi vysoké riziko plus zbývající pacienti se středním rizikem). [1]
Dvě třetiny pacientů s nově diagnostikovaným MDS spadají do skupiny s nízkým rizikem (IPSS-R ≤ 3,5 bodu) a hlavním léčebným cílem je pro nás ovlivnění symptomů souvisejících s anémií, prevence komplikací (infekce, krvácení) a redukce přetížení železem při transfuzní závislosti. Asi třetina těchto pacientů je již v době diagnózy závislá na transfuzích a během trvání MDS jich potom trpí anémií až 90 %, což významně zhoršuje jejich kvalitu života. Léčba anémie zpravidla představuje hlavní výzvu v managementu péče o pacienty s MDS s nízkým rizikem.
Mezi současné možnosti léčby anémie všech forem MDS nízkého rizika patří preparáty stimulující erytropoezu (ESA). Tato terapie je indikovaná u anemických pacientů s hladinou endogenního erytropoetinu (EPO) < 500 IU/l a počtem transfuzních jednotek < 4 TU podaných během 8 týdnů. Při vhodném výběru pacientů bývá dosaženo odpovědi u 50–70 % z nich zpravidla během prvních 3 měsíců, avšak až u 70 % také postupně dojde k rozvoji rezistence na tuto léčbu. Udávaný medián trvání odpovědi na ESA se dle literatury pohybuje mezi 18 a 24 měsíci. [2]
Léčba pomocí ESA je zpravidla málo účinná u pacientů s MDS s delecí dlouhého raménka 5. chromosomu, označovaného jako MDS 5q syndrom. Tito nemocní naopak dobře odpovídají na imunomodulační léčbu lenalidomidem. Erytrocytové odpovědi bývá dosaženo asi u 70–80 % pacientů a transfuzní nezávislosti u 60–70 % pacientů. U nemocných, kteří nedostatečně odpovídají na tuto léčbu, je možné ji potencovat přidáním nízké dávky kortikoidů. U pacientů s anamnézou tromboembolické nemoci (TEN) bychom měli individuálně zvážit zahájení antikoagulační profylaxe (na základě typu TEN a komorbidit). [2]
Zvážení imunosupresivní léčby (IS) je třeba u nemocných s významnou cytopenií, kteří vyžadují substituční terapii a současně nejsou kandidáty alogenní transplantace. Mezi prediktivní faktory odpovědi řadíme věk < 65 let, normální karyotyp, kratší závislost na transfuzích, ženské pohlaví a hypoplastickou formu MDS či přítomnost klonu PNH. Udávané léčebné odpovědi jsou velmi variabilní (16–67 %), ale v nejnovější analýze byla prokázaná odpověď až u 48 % nemocných. [2]
Luspatercept představuje zatím poslední léčivý přípravek, který byl schválen Evropskou lékovou agenturou (EMA) pro terapii dospělých pacientů s anémií závislou na transfuzích v důsledku MDS s velmi nízkým, nízkým a středním rizikem. Jedná se o fúzní chimerický protein IgG, který je antagonistou aktivinových receptorů typu IIB a prostřednictvím vazby na ligandy transformujícího růstového faktoru beta (TGF-β) reguluje zlepšení diferenciace a vyzrávání erytrocytových prekurzorů nezávisle na endogenní hladině EPO.
Ve studii fáze III MEDALIST pro pacienty refrakterní vůči ESA nebo s vysokým endogenním EPO dosáhlo 38 % účastníků transfuzní nezávislosti a 53 % jich vykázalo zlepšení hematologických parametrů. Do další studie fáze III COMMANDS, která srovnává výsledky léčby luspaterceptu a ESA u transfuzně závislých pacientů s MDS nízkého rizika (non5q minus formy) bylo zařazeno 356 účastníků. Primárním cílem je dosažení transfuzní nezávislosti během 12 týdnů a nyní již máme k dispozici průběžné výsledky. Tohoto cíle bylo dosaženo u 59 % pacientů léčených luspaterceptem vs. 31 % léčených ESA, celkové hematologické zlepšení potom nastalo u 74 % v kohortě s luspaterceptem. [3, 4]
Léčba luspaterceptem se podává podkožně každé 3 týdny. Doporučená zahajovací dávka činí 1 mg/kg/s.c., s možným postupným zvýšením až na 1,75 mg/kg dle léčebné odpovědi. Tato terapie je zpravidla dobře snášena, nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly únava, průjem, nauzea, závrať, bolesti zad či hlavy a infekce. Dle dosavadních informací byla léčba ukončena pro výskyt nežádoucích účinků pouze u 3,1 % pacientů. [5]
U naší pacientky byl myelodysplastický syndrom s prstenčitými sideroblasty (MDS-RARS dle tehdy platné klasifikace WHO) diagnostikován v srpnu 2008, kdy byla 58letá nemocná vyšetřována pro mírnou makrocytovou anémii (hodnoty hemoglobinu kolem 105–110 g/l; MCV 101,9). Podle nálezu ve dřeni (normální blasty, normální cytogenetický nález) nemocná splňovala kritéria nízkého rizika dle IPSS a byla pravidelně sledována ve spádové hematologické ambulanci. Koncem roku 2012 dochází k poklesu hodnot hemoglobinu až na 72 g/l, proto je zahájeno podávání ESA s dobrou odpovědí. Tato léčebná odpověď dokonce přetrvává řadu let.
Od dubna 2020 dochází k rozvoji rezistence na ESA a pro progresi anémie začíná být potřeba transfuzní terapie. Pacientka je odeslána ke konzultaci na naše pracoviště. Bylo provedeno kontrolní vyšetření dřeně, jež odpovídá vstupním nálezům (nízké blasty, normální cytogenetika, prstenčité sideroblasty, mutace SF3B1) a dle aktuálně platné klasifikace WHO se jedná o MDS-SLD-RS, IPSS-R low risk. Vzhledem ke známkám sekundárního přetížení železem a trvající nutnosti hemosubstitucí à 2–3 týdny, byla zahájena podpůrná chelatační léčba. Pacientce jsme nabídli možnost zařazení do studie fáze III s imetelstatem/placebem jako jedinou možnou alternativu. Zahájená léčba v rámci studie byla bez efektu a nadále trvala transfuzní závislost. Po ukončení studie při „odslepení“ bylo potvrzeno, že nemocná byla bohužel randomizována do placebové větve. [6]
V roce 2021 začal být v Česku dostupný luspatercept a po schválení revizním lékařem v listopadu 2021 bylo u naší pacientky zahájeno jeho podávání ve standardní dávce 1 mg/kg, tj. 75 mg s.c. à 3 týdny, při hodnotě hemoglobinu 80 g/l. Po zahájení léčby nemocná krátce trpěla bolestmi hlavy stupně 1, jiné nežádoucí reakce u ní nebyly přítomné. V prosinci 2021 při 2. dávce luspaterceptu ještě potřebovala hemosubstituci, ale v lednu 2022 při 4. dávce luspaterceptu již hodnota hemoglobinu dosáhla 103 g/l. Nadále jsme pokračovali v aplikaci dávky 75 mg s.c. s trvajícím efektem na zlepšení hodnot hemoglobinu; nebyly již potřeba žádné další hemosubstituce a nutné nebylo ani navýšení dávky luspaterceptu. Vzhledem k významnému poklesu ferritinu bylo možné ukončit chelatační terapii. Hodnoty hemoglobinu v roce 2022 oscilovaly mezi 90 a 103 g/l; v roce 2023 byl patrný další nárůst hemoglobinu a jeho hodnoty se pohybovaly mezi 104 a 117 g/l, výborná léčebná odpověď nadále trvá.
MUDr. Petra Bělohlávková, Ph.D.
IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové
Zdroje:
1. Greenberg P. L., Tuechler H., Schanz J. et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood 2012; 120: 2454–2465, doi: 10.1182/blood-2012-03-420489.
2. Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2023; 98 (8): 1307–1325, doi: 10.1002/ajh.26984.
3. Fenaux P., Platzbecker U., Mufti G. J. et al. Luspatercept in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes. N Engl J Med 2020; 382 (2): 140–151, doi: 10.1056/NEJMoa1908892.
4. Platzbecker U., Della Porta M. G., Santini V. et al. Efficacy and safety of luspatercept versus epoetin alfa in erythropoiesis-stimulating agent-naive, transfusion-dependent, lower-risk myelodysplastic syndromes (COMMANDS): interim analysis of a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2023 Jul 29; 402 (10399): 373–385, doi: 10.1016/S0140-6736(23)00874-7.
5. SPC Reblozyl.
6. Platzbecker U., Santini V., Fenaux P. et al. Imetelstat in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes who have relapsed or are refractory to erythropoiesis-stimulating agents (IMerge): a multinational, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2024 Jan 20; 403 (10423): 249–260, doi: 10.1016/S0140-6736(23)01724-5.
2007-CZ-2400010
Zkrácenou informaci o přípravku Reblozyl naleznete zde.
Zkrácenou informaci o přípravku Revlimid naleznete zde.
